Science子刊：新研究提出肥胖其实是一种神经发育障碍

近几十年来，肥胖迅速增加，影响了20多亿人，使得它成为全世界健康状况不佳的最大因素之一。尽管几十年来对饮食和运动治疗进行了研究，但许多人仍然在为减肥而挣扎。在一项新的研究中，来自美国贝勒医学院和范德堡大学的研究人员如今认为他们知道肥胖产生的原因，并说我们必须将重点从肥胖治疗转移到预防上。相关研究结果发表在2022年9月30日的Science Advances期刊上，论文标题为“Sex-specific epigenetic development in the mouse hypothalamic arcuate nucleus pinpoints human genomic regions associated with body mass index”。

这些作者报告说，生命早期大脑发育的分子机制可能是肥胖风险的主要决定因素。以前对人类的大型研究提示着与肥胖关系最密切的基因在发育中的大脑中表达。这项在小鼠身上开展的新研究着重关注表观遗传学发育。表观遗传学是一个分子标记系统，它决定了哪些基因在或不在不同的细胞类型中使用。

论文通讯作者、贝勒医学院儿科营养学教授Robert Waterland博士说，“几十年来对人类和动物模型的研究已表明，在发育的关键时期，环境的影响对健康和疾病有重大的长期影响。体重调节对这种‘发育程序（developmental programming）’非常敏感，但这究竟是如何运作的仍然是未知的。”

论文第一作者Harry MacKay博士说，“在这项新的研究中，我们专注于一个叫做下丘脑弓状核（arcuate nucleus）的大脑区域，它是食物摄入、身体活动和代谢的主调控器。我们发现弓形核在出生后早期经历了广泛的表观遗传学成熟。这一时期对体重调节的发育程序也非常敏感，这表明这些影响可能是表观遗传成熟失调的结果。”

这些作者在出生后体重发育程序的关键窗口关闭之前和之后，对DNA甲基化---一个重要的表观遗传标记---和基因表达进行了全基因组分析。MacKays说，“我们研究的最大优势之一是我们研究了两类主要的脑细胞：神经元和胶质细胞。事实证明，这两种细胞类型之间的表观遗传成熟是非常不同的。”

出生后ARH神经元的表观遗传学成熟具有性别特异性。图片来自Science Advances, 2022, doi:10.1126/sciadv.abo3991。

Waterland说，“我们的研究是首个比较雄性和雌性的这种表观遗传学发育的研究。我们吃惊地发现了广泛的性别差异。事实上，就这些出生后的表观遗传学变化而言，雄性和雌性的差异要大于它们的相似性。而且，许多变化发生在雌性身上的时间比雄性早，这表明雌性在这方面是较早成熟的。”

人类的联系

当这些作者将他们在小鼠身上的表观遗传学数据与来自筛选出与肥胖有关的遗传变异的大型全基因组关联研究的人类数据进行比较时，最大的惊喜出现了。小鼠弓状核中与表观遗传成熟相关的基因组区域与人类中与身体质量指数（一种肥胖指数）相关的基因组区域强烈重叠。

MacKay说，“这些关联表明人类的肥胖风险部分上由弓状核的表观遗传学发育决定。我们的结果提供了新的证据，表明发育表观遗传学可能与肥胖风险的早期环境和遗传影响有关。因此，针对这些发育过程的预防工作可能是阻止全球肥胖流行的关键。” （生物谷 Bioon.com）

参考资料：

1. Harry MacKay et al. Sex-specific epigenetic development in the mouse hypothalamic arcuate nucleus pinpoints human genomic regions associated with body mass index. Science Advances, 2022, doi:10.1126/sciadv.abo3991.

2. Scientists propose that obesity is a neurodevelopmental disorder
https://medicalxpress.com/news/2022-09-scientists-obesity-neurodevelopmental-disorder.html