生物谷推荐： 4月必看的重磅级研究Top10！

转眼间4月份已经接近尾声了，这个月又有哪些亮点研究值得我们深入学习一下呢？小编根据本月新闻的类型、热度和研究领域筛选出了本月的重磅级研究Top10，与大家一起学习！

【1】Cell Metabol：科学家发现两种能产生胰岛素的β细胞亚型

doi：10.1016/j.cmet.2023.03.008

目前，研究人员对于明确和稳定细胞亚型背后的分子机制仍然知之甚少。近日，一篇发表在国际杂志Cell Metabolism上题为“Epigenetic dosage identifies two major and functionally distinct β cell subtypes”的研究报告中，来自德国马普研究所等机构的科学家们通过研究识别出了两种不同的产生胰岛素的β细胞亚型，其每一种都具有关键的特征，或许能被用来更好地理解并治疗人类的1型和2型糖尿病。

科学家发现两种能产生胰岛素的β细胞亚型。

图片来源：Cell Metabolism (2023). DOI:10.1016/j.cmet.2023.03.008

β细胞是机体代谢平衡的关键守护者，其也是唯一能产生胰岛素的细胞，能通过指定饮食中的糖类立即使用或存储来调节机体的血糖水平；在1型糖尿病中，β细胞往往会被宿主机体自身的免疫系统所攻击，从而促使机体无法产生胰岛素。而2型糖尿病则产生于机体的胰岛素耐受，来自个体饮食中产生的过量的血糖会促使胰腺中的β细胞加班工作，最终β细胞就不能跟上正常发挥作用的节奏，从而就会使得血糖的浓度上升到危险的水平。

这两种疾病都能通过增强胰岛素的作用或通过提供胰岛素，亦或者是通过增强其活性并将胰岛素释放到血液中来治疗；有些1型糖尿病患者或许会选择进行β细胞的移植，在这种实验性程序中，来自供体机体的功能性细胞会被植入到患者的胰腺中。本文研究结果揭示了多条潜在的通路，其或能为未来糖尿病新型疗法的开发指明道路，比如通过调整胰腺中β细胞亚型的比率来确保其能实现最佳的功能。研究者J. Andrew Pospisilik博士说道，所有细胞都会存在某种程度的变化，但这两种β细胞亚型则是离散的，且彼此之间并不相同，这就表明，其作为胰岛素产生者，或许具有两种不同但却非常必要的功能，其都是“专家”，但各司其职；研究人员还在糖尿病患者中观察到了一种亚型和另一种亚型之间比率的不同，理解这两种细胞类型以及彼此之间的关联或许能帮助研究人员绘制出一幅完整的糖尿病发病机制图谱并为开发新型疗法提供新的机会。

【2】Cell：癌症的敌人或盟友：揭秘机体中性粒细胞的双面人生！

doi：10.1016/j.cell.2023.02.032

为何癌症免疫疗法在一少部分患者身上效果特别好，而在其他许多患者身上的效果并不尽如人意呢？近日，一篇发表在国际杂志Cell上题为“A neutrophil response linked to tumor control in immunotherapy”的研究报告中，来自麻省总医院等机构的科学家们通过分析中性粒细胞（其存在通常是疗法治疗失败的信号）的重要角色发现，中性粒细胞并非只有一种类型，而是有多种类型；根据其表面特定的标志物，这些细胞要么会促进肿瘤的生长，要么能帮助抵御肿瘤并确保疗法的成功。通过增强适当的因素，中性粒细胞或许就会成为机体抗肿瘤免疫的重要制剂，并能增强当前免疫疗法治疗的疗效。

免疫疗法往往会涉及激活免疫细胞（主要是T细胞）来识别并摧毁癌细胞，由于该疗法对于某些患者非常有效，有时甚至会超过治疗预期，但不幸的是在大多数的情况下并非如此，造成失败背后的原因在很大程度上科学家们并不清楚；这就是为何破译所涉及的免疫组分对于开发更为先进的疗法且使得免疫疗法能成为一种真正的革命性疗法非常重要的原因了。中性粒细胞是血液中非常丰富的免疫细胞，其在感染或机体损伤时非常有用，能通过快速移动到机体受影响的区域并释放抗微生物因子，在癌症的情况下，中性粒细胞的存在通常而言是一个坏消息，其会促进血管化和肿瘤的进展。

为了理解中性粒细胞在癌症中扮演的确切角色，研究人员观察到了当肺癌或结直肠癌小鼠接受抗肿瘤疗法时会发生什么，在对疗法产生反应的肿瘤中，中性粒细胞的数量会明显增加。研究者Allon Klein教授解释道，第一个结果与已知的中性粒细胞在癌症中的作用相互矛盾，这或许就促使我们进一步了解其中的原因。研究人员开发了新的实验方案来比较成功和不成功的癌症疗法，随后进一步深入详细分析了单个细胞。他们发现，中性粒细胞实际上要比此前想象中要多样化的多，研究者观察到的对免疫疗法产生反应的细胞与在进展中的肿瘤中检测到且携带不同标志物的细胞并不相同，此外，如果阻断了这些特殊中性粒细胞的反应，疗法的效益就会消失，这些研究结果让研究人员相当惊讶，因为所实施的疗法并不能直接靶向作用中性粒细胞，却会揭开一种此前未知的间接效应。

【3】Cell：意外！中性粒细胞在抗肿瘤免疫疗法中起着关键作用

doi：10.1016/j.cell.2023.03.007

称为中性粒细胞的免疫细胞在肿瘤微环境中的丰度历来与病人的预后不佳有关。近日，一篇发表在国际杂志Cell上题为“T cell immunotherapies engage neutrophils to eliminate tumor antigen escape variants”的研究报告中，来自美国威尔康乃尔医学院等研究机构的研究人员通过研究发现中性粒细胞在癌症免疫疗法的成功中可以发挥重要作用。

中性粒细胞在抗肿瘤免疫疗法中起着关键作用。

图片来源：Cell, 2023, doi:10.1016/j.cell.2023.03.007

具体而言，他们在黑色素瘤小鼠模型中发现，中性粒细胞对于在免疫疗法（比如免疫检查点阻断）期间彻底摧毁肿瘤至关重要。与这一发现相一致的是，成功接受免疫检查点阻断（immune checkpoint blockade， ICB）治疗的患者的肿瘤样本被发现充斥着中性粒细胞。研究者Merghoub表示，我们的研究确定了一个独特的具有抗肿瘤活性的中性粒细胞亚群。当被一种实验性免疫疗法激活时，这个亚群会杀死那些经过进化后具有逃避免疫识别的关键机制的癌细胞，因此有助于消除小鼠体内的晚期黑色素瘤。

今天使用的大多数免疫疗法，包括ICB，主要是激活能够识别并摧毁癌细胞的CD8+T细胞。多种免疫细胞类型显示出一定程度的可塑性，这可以使它们从支持肿瘤生长的状态转向消除肿瘤的状态。来自小鼠研究的越来越多的证据表明中性粒细胞也表现出这种功能上的二分法。然而，对它们在肿瘤和免疫疗法中的行为的细微调查长期以来一直被忽视，部分原因是人们在此类研究中用于分离和检测单个细胞的技术有限。随着肿瘤的进展，构成肿瘤的癌细胞经过进化后经常停止产生抗原---将疾病泄露给T细胞和其他免疫细胞的蛋白片段，以逃避免疫靶向。他们此前已发现，他们一直在开发的一种联合免疫疗法可以在小鼠模型中消除晚期黑色素瘤肿瘤，显然是克服了这种免疫逃避。

【4】实体瘤新克星！Sci Adv：复旦大学夏永姚、张凡团队合作开发自充电盐水电池用于治疗实体瘤！

doi：10.1126/sciadv.adf3992

尽管经过了几十年的研究，全世界为疾病研究和疗法的开发投入了数百亿美元，但如今科学家们与癌症的斗争仍然在继续。通过注入手术、放疗、化疗和药物等常规疗法已经取得了长足的进展，然而这些疗法（往往是痛苦且昂贵的）或许会产生非常麻烦的副作用，患者机体健康的细胞会受到不利的影响，而且在一个位点被消灭的癌症或许会在机体其它地方重新出现。

新型技术能促使临床医生将微笑的药物运输系统植入到机体组织中，且更加精确地靶向作用受感染的疾病区域，但诸如生物相容性和可渗透性的问题目前对于科学家们而言一直是一大挑战。近日，一篇发表在国际杂志Science Advances上题为“A self-charging salt water battery for antitumor therapy”的研究报告中，来自复旦大学夏永姚、张凡团队等机构的科学家们通过研究有望开发出一种抵御人类癌症的新方法。文章中，研究人员报道了一种能消耗氧气的可植入自我充电的电池，其或许帮助锁定癌细胞并对其发挥杀灭作用。

肿瘤细胞通常具有较低的氧气水平，这种情况被称为“缺氧状况”（hypoxia），其能为医学界提供一种非常有吸引力的目标和明确的靶点，即设计一种药物运输系统来寻找低氧气环境并补充杀灭癌症的药物使其发挥作用。此前，由于实体瘤中不足或不均匀的氧气水平，这种方法仅仅取得了有限的成功，但本文中，研究人员所开发的新方法能靶向作用细胞的环境而并非是细胞本身。研究者表示，利用可植入的设备来原地调节肿瘤微环境或许能作为一种更为有效的癌症疗法。

【5】Nat Med：禁食或有望降低机体患2型糖尿病的风险

doi：10.1038/s41591-023-02287-7

间歇性禁食似乎是一种能改善人类健康，且与卡路里限制（CR， calorie restriction）相当的可替代手段，然而，很少有试验考虑在“禁食”日期间应用进餐时间，这或许就是一个限制。近日，一篇发表在国际杂志Nature Medicine上题为“Intermittent fasting plus early time-restricted eating versus calorie restriction and standard care in adults at risk of type 2 diabetes： a randomized controlled trial”的研究报告中，来自阿德莱德大学等机构的科学家们通过研究发现，重点关注一天中早些时间进食的禁食饮食或许是降低机体患2型糖尿病的关键。

禁食或有望降低机体患2型糖尿病的风险。

图片来源：Nature Medicine (2023). DOI:10.1038/s41591-023-02287-7

文章中，研究人员比较了两种不同过得饮食方式，即有时间限制的间歇性禁食饮食和减少卡路里的饮食方式，研究者旨在观察哪种饮食方式对于易患2型糖尿病的人群更加有力。研究者Leonie Heilbronn教授说道，遵循有时间限制的间歇性禁食饮食模式或许能帮助降低人群患2型糖尿病的机会；而在一周内禁食三天的人，只有在这些天中的上午8点-12点之间进食，其在6个月后就会表现出比日常低热量饮食人群对葡萄糖的耐受性更强。

遵循间歇性禁食的参与者对于胰岛素或许更加敏感，且相比低热量饮食的参与者而言会经历血液中脂质的大幅下降。当机体中的细胞无法有效对胰岛素产生反应且失去产生胰岛素的能力时就会发生2型糖尿病，胰岛素主要负责控制机体血液中的葡萄糖水平。据估计，有近60%的2型糖尿病病例都能通过饮食和生活方式的改变而延缓或预防。目前在澳大利亚有大约130万2型糖尿病患者，且并没有有效的治愈性手段。

【6】JAMA Netw Open：中国科学家新发现！打太极或能改善2型糖尿病及轻度认知功能障碍老年人的认知功能下降

doi：10.1001/jamanetworkopen.2023.7004

轻度认知功能障碍（MCI，Mild cognitive impairment）是痴呆症之前的过渡阶段，如今其已经显示出了与2型糖尿病同时存在的趋势，大约45%的2型糖尿病患者也患有轻度认知功能障碍。太极拳（Tai chi chuan）是一种日益流行的多模式身心运动，包括缓慢、谨慎的身体运动以及冥想练习。

近日，一篇发表在国际杂志JAMA Network Open上题为“Effects of Tai Chi Chuan on Cognitive Function in Adults 60 Years or Older With Type 2 Diabetes and Mild Cognitive Impairment in China”的研究报告中，来自中国福建中医药大学等机构的科学家们通过研究发现，在为期36周的时间里，使用24小时简化太极拳要比传统的健走步行组增加2型糖尿病和轻度认知功能障碍患者机体的认知功能及机体指标，这或许就使得太极拳成为了一种潜在的可行性运动方式，来帮助减少2型糖尿病以及随后轻度认知功能障碍所致痴呆症的影响效应。

研究者发现，在观察了36周后，太极拳研究组要比健步走组和对照组表现出更多改善标志，尽管24周的研究后研究人员在各组之间并未观察到非常显著的差异，这就表明，参与者机体生物标志物和认知功能的改善或许是在这个时间点之后才开始出现的。本文研究发现，相比健步走而言，在改善2型糖尿病和轻度认知功能障碍的老年人机体的全局认知上，太极拳或许更为有效，这对于公众的学习而言或许具有重要意义，同时对于医护人员也有相应的临床参考意义。文章中，所有研究小组都接受了关于管理2型糖尿病、饮食和锻炼对于改善疾病症状的益处相关的教育讲座，除了生活方式并未发生改变的对照组外，每组的参与者都在医疗卫生专业人员的指导和监督下进行一周三次，每次60分钟的太极拳或健步走锻炼。

【7】PNAS：细胞外囊泡或在刺激机体T细胞反应上扮演着关键角色

doi：10.1073/pnas.2210047120

作为机体免疫系统的一个主要组成部分，T细胞在帮助机体抵御病毒感染方面发挥着关键角色，CD8+ T细胞对于清除病毒感染非常重要，在急性感染期，促炎性状况会增加机体中循环磷脂酰丝氨酸+（PS，phosphatidylserine）细胞外囊泡（EVs）的数量，而这些细胞外囊泡尤其会与CD8+ T细胞相互作用，然而，其是否真的能主动调节CD8+ T细胞的反应，目前研究人员并不清楚。

近日，一篇发表在国际杂志Proceedings of the National Academy of Sciences上题为“Phosphatidylserine-positive extracellular vesicles boost effector CD8 + T cell responses during viral infection”的研究报告中，来自德国慕尼黑大学等机构的科学家们通过对小鼠模型进行研究后发现，所谓的细胞外囊泡在刺激T细胞方面发挥着重要作用。

细胞外囊泡或在刺激机体T细胞反应上扮演着关键角色。

图片来源：Proceedings of the National Academy of Sciences (2023). DOI:10.1073/pnas.2210047120

细胞外囊泡是由细胞所分泌的微小膜颗粒，其在细胞-细胞间的交流沟通方面发挥着重要角色，这项研究中，研究人员利用利用一种新开发的方法进行研究后发现，已经激活的杀伤性T细胞（一种能直接攻击疾病细胞的T细胞亚群）能与这些细胞外囊泡密切接触相互作用。这或许就给了T细胞一种额外的“助力”，或许具有促进其增殖的作用，并能增加需要抵御感染的多种基因的激活。

【8】BBI：经常感冒会影响大脑的衰老速度 增加机体患痴呆症的风险

doi：10.1016/j.bbi.2022.12.013

年龄相关的机体认知功能下降（大脑衰老过程的一个常见组成部分）往往与老年人的日常功能和生活质量的明显受损有关。近日，一篇发表在国际杂志Brain，Behavior，and Immunity上题为“Intermittent systemic exposure to lipopolysaccharide-induced inflammation disrupts hippocampal long-term potentiation and impairs cognition in aging male mice”的研究报告中，来自杜兰大学等机构的科学家们通过研究发现，经常生病或许会影响大脑衰老的速度，并增加机体患痴呆症和其它形式认知功能下降的风险。

文章中，研究人员通过分析衰老的雄性小鼠结果发现，反复间歇性地经历中度炎症（比如因流感或季节性感冒引起的炎症）或许会损伤机体的认知功能并破坏这些小鼠机体神经元的交流沟通。研究者Elizabeth Engler-Chiurazzi教授说道，我们非常感兴趣询问是否经历感染的差异能帮助解释（或部分解释）我们在人群中所观察到的痴呆症风险的差异，我们所研究的小鼠是接近中年的成年小鼠，其拥有完整的机体能力，然而当其暴露于间歇性的炎症时，其机体的记忆力就会变得更差且神经元的功能也会更差。

这项研究中，研究人员首次在小鼠中模拟了反复间歇性的感染过程，并分析了这对于其大脑功能和健康的长期影响结果。人类所经历的感染和炎症比率要明显高于实验室中的小鼠，但鉴于小鼠仅在接受五次间歇性炎症疗法后就观察到了机体损伤，人类机体的认知改变或许会更大一些。Engler-Chiurazzi博士表示，我们的小鼠仅经历了几次类似于间歇性疾病样的炎症，因此我们所观察到的机体损伤的事实或许是令人惊讶的，而且这些影响也是非常微妙的，但这就是为何我们发现这些研究结果非常有意义的原因了，在人类中，类似数量的炎性经历所造成的机体认知功能障碍或许并不会在其日常生活中非常明显，但其却会产生一定的累积效应并会负面影响衰老大脑的功能。

【9】Sci Transl Med：科学家开发出有望治疗人类实体瘤的新型CAR-T细胞疗法

doi：10.1126/scitranslmed.abk1900

由于CAR-T细胞扩张和持久性的增加，接受富含记忆T细胞的CAR-T细胞的患者往往疾病控制地更好。包括干细胞样的CD8+ 记忆T细胞祖细胞在内的人类记忆T细胞会成为功能性的干细胞样T细胞（TSTEM）或功能失调的T组细胞细胞（TPEX）。近日，一篇发表在国际杂志Science Translational Medicine上题为“T STEM -like CAR-T cells exhibit improved persistence and tumor control compared with conventional CAR-T cells in preclinical models”的研究报告中，来自墨尔本大学等机构的科学家们通过研究开发了一种新型的嵌合抗原受体细胞疗法（CAR-T细胞疗法），其或能帮助有效抵御实体瘤。

图片来源：https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.abk1900

CAR-T细胞疗法是一种创新性的免疫疗法，其能利用机体自然发生的T细胞（形成机体免疫系统的必要部分）来靶向作用并摧毁所感染的细胞；这些T细胞能被收集起来并利用CAR受体重新改造，随后再一次性输注回患者体内来帮助抵御癌细胞。这项研究中，研究人员利用年轻干细胞样的T细胞而并不是常规的T细胞进行研究；在一种令人非常兴奋的发育过程中，称之为T细胞干细胞样CAR-T细胞在携带CAR受体时就能表现出强大的繁殖能力。

这项研究是朝着开发有效治疗人类实体瘤的新型CAR-T细胞疗法迈出的重要一步。研究者表示，由于CAR-T细胞疗法批准用于治疗多种类型的血液癌症，包括白血病、淋巴瘤和骨髓瘤，但其在实体瘤治疗中的成功依然非常有限，这或许是由于一些因素所造成的，包括CAR-T细胞扩张、持久性以及对抗肿瘤时的耗竭等因素。重要的是，在细胞培养物和四种临床前模型中，这些T细胞干细胞样CAR-T细胞或能改善抗肿瘤的功能，实际上，当与免疫检查点药物抗PD-1结合时其或许能完全清除已经存在的实体瘤。此外，其还能长期存在，这或许就表明，这些细胞拥有CAR-T细胞的所有标志特征。

【10】Nat Neurosci：科学家成功利用深度神经网络来预测人类机体大脑是如何处理加工自然声音的

doi：10.1038/s41593-023-01285-9

近年来，机器学习技术加速并创新了包括神经科学在内的众多领域的研究，通过识别实验数据中的模式，这些模型或许就能帮助预测与特定经历或感官刺激处理相关的机体神经过程。近日，一篇发表在国际杂志Nature Neuroscience上题为“Intermediate acoustic-to-semantic representations link behavioral and neural responses to natural sounds”的研究报告中，来自法国国家科学研究中心等机构的科学家们通过研究尝试利用计算模型来预测人类大脑是如何将声音转化成为周围环境中所发生的事情的语义表征的；一些基于深度神经网络（DNN， deep neural network）的模型或许就能更好地预测来自神经成像和实验数据的神经过程。

研究者Bruno Giordano说道，我们的主要兴趣就是对自然声音是如何在大脑中被感知和表现进行数值预测，而且利用计算模型来理解如何将所听到的声音转化为听觉环境中物体和事件的语义表征；而目前在这方面所面临的一个大的障碍并不是缺乏计算模型（新的模型会定期被发表），而是缺少对其所解释的行为或神经成像数据能力的系统性比较。于是研究人员的关键目标就是系统性地比较不同计算模型在预测自然声音的神经表征方面的表现，在实验中，研究人员评估了三类计算模型、即声学、语义和声音到事件的DNN。

研究者指出，在COVID流行的头几个月，我们开始讨论了需要对计算模型进行系统性地比较，而经过几次远程头脑风暴会议后，研究人员意识到他们已经获得了回答问题所需要的数据：在2009年所收集的行为数据库中有20名加拿大参与者，其评估了一组80个自然声音的感知差异；2016年收集的fMRI数据库中有5名荷兰参与者，其听到了一组不同的288个自然声音，同时研究人员还记录了其机体fMRI的反应。在不需要在实验室中收集新数据的情况下，研究人员开始着手利用在此前实验中所收集的数据来测试三种计算模型方法的性能和表现；具体而言，他们将呈递给人类参与者的声音刺激投射到了不同的计算模型中，随后测定其能预测参与者对刺激所产生的反应以及在大脑中所发生事情的程度。（生物谷Bioon.com）

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