Science子刊：新研究揭示利用嵌入cGAMP的 PC7A 纳米颗粒激活cDC1可增强抗肿瘤免疫反应

在一项新的研究中，来自美国德克萨斯大学西南医学中心的研究人员开发出一种基于纳米颗粒的疗法，该疗法刺激了一种免疫途径，从而根除了多种癌症小鼠模型中的肿瘤。他们的研究结果为可能利用机体免疫系统的力量对抗癌症提供了一种新方法。相关研究结果发表在2024年2月的Science Immunology期刊上，论文标题为“STING licensing of type I dendritic cells potentiates antitumor immunity”。

论文通讯作者Jinming Gao教授说，“目前癌症免疫疗法的金标准是解除对抗肿瘤免疫防御的刹车。我们的策略是踩下油门，驱动免疫激活。”

在过去的几十年里，德克萨斯大学西南医学中心和其他研究机构的科学家们对免疫系统在抗癌中的作用有了更多的了解。基于这些研究成果的几种抗肿瘤免疫疗法已获得美国食品药品管理局（FDA）的批准，目前正被用于治疗某些癌症类型。不过，这些疗法主要属于免疫检查点抑制剂一类，它们能阻断阻止免疫细胞攻击癌细胞的蛋白。只有约 20% 至 30% 的癌症患者对这些疗法有反应。

这种基于纳米颗粒的新疗法采用了一种不同的方法：激活一种称为STING的分子。这种进化上古老的分子会对一种名为 cGAMP 的分子信号做出反应。cGAMP是由德克萨斯大学西南医学中心生物化学家陈志坚（Zhijian "James" Chen）博士发现的。

Gao解释说，激活STING来抗击癌症并不是一个新概念，科学家们多年来一直在追求这一目标。然而，由于种种原因，开发出的靶向STING的分子大多效果不佳，原因包括从肿瘤部位排出过快或杀死免疫系统中攻击癌细胞的CD8+T细胞。

图片来自Science Immunology, 2024, doi:10.1126/sciimmunol.adj3945

2017 年，Gao和他的同事们发现，他们设计的一种名为 PC7A 的聚合物纳米颗粒即使没有 cGAMP 的刺激，也能激活 STING。2021年的一项后续研究表明，PC7A让STING聚合化，可使这种激活持续48小时以上，从而产生持续效应。

在这项新的研究中，Gao团队创造了一种新的实验疗法，在 PC7A 纳米颗粒中嵌入了 cGAMP。这种组合最初用cGAMP刺激STING激活，然后将这种强烈的激活维持一段较长的时间。

他们在多种癌症小鼠模型中进行的实验表明，这种策略能有效地缩小肿瘤，从而治愈一些动物的疾病，防止癌性肿瘤转移，并在治愈的小鼠再次接触相同类型的癌细胞时可防止癌症复发。Gao博士说，他们了解到这种纳米颗粒疗法对免疫学上“冷”的肿瘤类型也有效，这些肿瘤通常对免疫检查点抑制剂没有反应。

在寻找这种效果背后的机制时，这些作者发现，这种纳米颗粒会优先积聚并作用于1型常规树突细胞（cDC1），这种免疫细胞类型有助于激发CD8+ T细胞对抗肿瘤。Gao博士说，令人惊讶的是，这类树突细胞在接受免疫检查点抑制剂治疗后无进展生存期更长的癌症患者中被发现增加，这证实了这些细胞在临床环境中对抗癌免疫反应的重要性。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Jian Wang et al. STING licensing of type I dendritic cells potentiates antitumor immunity. Science Immunology, 2024, doi:10.1126/sciimmunol.adj3945.

Activating a specific pathway in a subset of immune cells eradicates immunologically 'cold' tumors, study shows
https://medicalxpress.com/news/2024-03-specific-pathway-subset-immune-cells.html