Nature：袁雷等合作首次实现可长期扩增、保持体内功能并具备移植潜力的人源成体肝细胞类器官

每年，全世界有200多万人死于慢性和终末期肝病。啮齿类动物模型对肝脏生物学有更深入的了解。然而，物种特异性差异（例如，代谢和毒性）影响了对哪些概念是普遍的，哪些是物种特异性的理解，使得将潜在的治疗靶点转化为有效的人类疗法成为一项重大挑战。人类肝脏单细胞和空间转录组学揭示了人类细胞的异质性。

然而，这些分析的静态性质并不能提供有关疾病发生和发展过程中发生的高度动态过程的信息。原代肝细胞不能在培养中扩增，而且，尽管癌细胞系已经提供了信息，但它们遭受遗传漂变。重编程肝细胞（ProliHHs）具有增殖性，但具有双表型和祖细胞特征。此外，这些模型都不能概括组织中观察到的三维（3D）胆管结构，因此难以模拟复杂的疾病状态或概括患者特异性特征，而这两者对于精准医学和早期诊断至关重要。

类器官作为一种有前景的模型已经出现，可以更好地预测治疗结果。人类肠道类器官有效地模拟了人体组织的结构和功能。然而，在体外重述复杂组织（如人类肝脏）的结构和细胞相互作用仍然是一个未满足的挑战。

研究人员描述了肝类器官模型（最近更名为肝内胆管细胞类器官），其中胆管细胞/导管细胞可以在培养中长期扩增，这些模型能够在体外研究小鼠肝脏再生。对这个系统稍加修改，就可以产生分支类器官，类似于发育组织的形态发生，类器官可以移植到动物体内重建胆管。小鼠成体肝细胞类器官已经发育。此外，还成功地从胎儿组织中生成了小鼠和人的肝母细胞类器官。然而，从患者组织中扩增成人肝细胞仍然是一个挑战。

原代人肝细胞可以长期扩增为肝细胞类器官（图源自Nature ）

遗憾的是，所有这些模型仅由上皮细胞组成，缺乏完全复制体内成人肝组织的细胞相互作用和结构的能力。类似地，来自人类多能干细胞的肝类器官，尽管它们含有基质和上皮细胞群，但不能复制天然成人肝脏门静脉周围细胞的相互作用或结构。

通过将小鼠胆管细胞类器官与小鼠肝脏门脉间质共培养，研究人员获得了保留小鼠肝脏中存在的二元细胞-细胞相互作用的胆管细胞-门脉间质类器官。小鼠胆管细胞和二维（2D）人肝细胞样细胞的嵌合上皮共培养已被报道。然而，一个复杂的3D多细胞模型，捕捉人类肝脏门静脉细胞的相互作用，还没有实现。

该研究开发了一种成人肝细胞类器官模型（h-HepOrgs），该模型允许直接从新鲜患者肝组织中长期连续扩增（以1:2分裂传代大于3个月）成人肝细胞。h-HepOrgs以患者特异性的方式保留了人体内成人肝细胞的基因表达和功能，并形成了类似于人组织中的胆管结构。当研究人员从新鲜组织中扩增和低温保存类器官时，已经能够从28个供体中产生一个活体肝细胞类器官生物库。

研究人员将这些新的患者来源的肝细胞类器官与来自同一患者的原代人门静脉间质和人胆管细胞类器官（h-CholOrgs）结合起来，产生了人类门静脉周围的集合体，这些集合体概括了体内组织的功能细胞相互作用和结构。最后，研究人员利用这个系统的潜力来模拟人类胆道纤维化的各个方面。

https://www.nature.com/articles/s41586-025-09884-1