Nature：新研究揭示钙感受受体CaSR发挥多重任务机制

一种称为CaSR的钙感受受体（calcium-sensing receptor）对于维持健康的钙水平至关重要，但它也因它的兼职工作而闻名。该受体检测其他离子和蛋白的能力以及在乳腺癌、心脏病、糖尿病和其他疾病中的作用日益得到认可，使其成为治疗多种疾病的重要药物靶点。

但是，要制造 CaSR 靶向药物，设计人员必须首先了解该受体是如何完成多重任务的，这样才能保证治疗不会损害 CaSR 的重要功能。那么，CaSR 是如何做到这一切的呢？

CaSR 能够执行多重任务并触发不同的细胞功能，部分原因是它与细胞内部的多种 G 蛋白发生了密切的相互作用。根据细胞类型的不同，CaSR 可以与所有四种不同的 G 蛋白结合。例如，在甲状旁腺细胞中，CaSR通过Gq/11和Gi/o发出信号，而在乳腺肿瘤中则通过Gs发出信号。

在一项新的研究中，来自美国哥伦比亚大学和澳大利亚悉尼大学等研究机构的研究人员利用低温电镜可视化观察CaSR与不同G蛋白的偶联。相关研究结果于2024年4月17日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Promiscuous G-protein activation by the calcium-sensing receptor”。

哥伦比亚大学分子药理学与治疗学教授Qing Fan博士过去十年来利用 X 射线晶体学和低温电镜揭示了CaSR 的秘密，他发现了CaSR 的形状，并深入了解了该受体的工作方式。哥伦比亚大学精神病学实验治疗学教授、细胞信号传导专家Jonathan Javitch博士为分析CaSR在细胞中的功能提供了重要支持。悉尼大学教授、内分泌学家Arthur Conigrave博士自2016年最初的研究以来，一直与Fan合作研究CaSR。

获得这样的三维结构图片一直是个挑战，部分原因是很难在CaSR和它的多种G蛋白搭档之间组装成一种稳定的复合物，因此论文第一作者、哥伦比亚大学副研究员Hao Zuo和Jinseo Park结合了不同的技术，包括使用微型的工程化G蛋白。

图片来自Nature, 2024, doi:10.1038/s41586-024-07331-1

这些图片帮助这些作者确定了 CaSR 和 G 蛋白中决定 CaSR-G 蛋白偶联选择性的因素。他们发现CaSR的细胞内侧上的一个特殊环是不可或缺的，这个环的长度和灵活性允许不同类型的 G 蛋白与 CaSR 结合。

Fan说，“这些发现可能有助于设计靶向特定CaSR信号通路的药物。”Zuo补充说，“例如，为了防止CaSR在全身广泛激活，在乳腺癌治疗中可能考虑靶向癌症特异性CaSR诱导的Gs激活。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Hao Zuo et al. Promiscuous G-protein activation by the calcium-sensing receptor. Nature, 2024, doi:10.1038/s41586-024-07331-1.

How a calcium-sensing protein multitasks
https://phys.org/news/2024-04-calcium-protein-multitasks.html