MN：帕金森病始于肠道再添实锤！科学家再次揭示，帕金森病相关肠道微生物移植可诱导肠道和大脑的相关病变

近日，葡萄牙科英布拉大学的Nuno Empadinhas、Sandra Morais Cardoso等人发表在Molecular Neurodegeneration期刊上的最新研究揭示，帕金森病（PD）患者的肠道菌群失调可能通过“肠-脑轴”影响大脑健康。

研究发现，将帕金森病患者的肠道微生物移植给野生型小鼠后，小鼠在数周内会出现肠道炎症和α-突触核蛋白聚集，并进一步发展为系统性炎症和肠道屏障损伤，伴随中脑黑质区域多巴胺能神经元的损伤和线粒体功能障碍。

研究还提出，终末回肠的aSyn聚集水平与系统性炎症相关，或可作为帕金森病的早期生物标志物。

这些结果支持了“始于肠道”的病理假说，认为帕金森病的病变可能从肠道逐步向大脑扩散，为以肠道微生物为靶点的帕金森病干预策略提供了新思路。

论文首页截图

Braak及其同事曾提出假设，指出帕金森病的病理变化起源于肠道神经系统，并通过整个胃肠道传递至大脑。这一假说认为，来自肠道微生物的毒素或病原体可能通过迷走神经逆向传播，从而在中枢神经系统中引发帕金森病病变。临床上，帕金森病患者在运动症状出现之前常伴有胃肠道症状，这支持了肠道在疾病早期可能发挥着重要作用；此外，迷走神经干切断术可以显著降低患病风险，也为帕金森病的脑-肠轴机制增添了信服力。

已被证实的是，帕金森病患者的肠道菌群与健康人群确实存在显著差异，其中的具体作用机制仍在不断揭秘之中。

在这项研究中，研究者们首先对44名帕金森病患者和21名健康参与者的粪便样本进行高通量测序，确定患者肠道微生物的多样性及特征。结果显示，帕金森病患者的肠菌中乳酸杆菌和链球菌丰度显著增多，粪杆菌显著减少。

为了验证帕金森病相关失调菌群的作用，研究者们将从帕金森病患者和健康参与者采集的粪便移植到野生型小鼠体内。

粪菌移植后，小鼠体重和血糖水平保持稳定，均未出现焦虑或记忆功能的改变。但在一系列行为测试中，移植帕金森病患者粪便的小鼠表现出帕金森病特有的运动功能缺陷，包括平衡杆测试中的运动障碍、后肢攀爬评分升高、抓握测试耐力下降，以及气味辨识障碍，这些均未在移植健康对照菌群的小鼠中观察到。

另外，组织学分析显示，移植帕金森病患者粪菌的小鼠在黑质区域的多巴胺神经元减少约30%，纹状体中多巴胺水平下降约52%。

给野生型小鼠移植帕金森病患者肠菌

测序结果表明，接受帕金森病患者粪菌移植的小鼠回肠黏膜菌群结构发生改变。不仅如此，帕金森病相关菌群的定植，还导致小鼠的肠道发生炎症反应、肠道屏障受损，血液中CD4⁺T细胞减少、CD8⁺T细胞增加，TNF、IL-6等促炎细胞因子的表达升高。

除了会加剧小鼠系统性炎症反应，研究者们发现，帕金森病患者来源的肠菌还会破坏小鼠的大脑屏障，导致黑质区域的微血管渗漏增加。

更重要的是，他们在接受帕金森病患者粪菌移植的小鼠中观察到，肠道屏障的损害加剧了α-突触核蛋白（aSyn）在肠道中的聚集。α-突触核蛋白（aSyn）的聚集是帕金森病的重要病理特征。不仅仅是在肠道，研究者们在这些小鼠的迷走神经的背侧运动核（DMV）和中脑区域，也检测到病理性aSyn的聚集，这支持了Braak假说中aSyn经迷走神经向大脑扩散的可能性。

在中脑区域检测到病理性aSyn的聚集

进一步研究结果显示，这些小鼠的中脑黑质区域的线粒体碎片化增加，且与病理性aSyn水平相关，表现为ATP合成减少，线粒体功能受损。

线粒体碎片化后暴露心磷脂，激活免疫反应，导致神经退行性病变。具体而言，研究者们在帕金森病患者和粪菌移植小鼠模型的病理样本中均观察到，中脑区域的TLR4和NFkB通路活化，促使IL-1β表达和促炎免疫通路激活。同时，PD小鼠和患者的黑质区域中IL-8和IL-17水平升高，进一步破坏血脑屏障的完整性。激活的小胶质细胞释放TNF和IL-1β，加剧血脑屏障渗漏，使外周免疫细胞更易进入中枢神经系统，进一步推动帕金森病的病变进展。

为验证这些结果，研究者们制定了粪菌移植方案，按照第一周每日移植、随后每周两次的方式将帕金森病患者的粪便连续六周移植到野生型小鼠中，以强制性引发小鼠的肠道失调，从而模拟帕金森病的慢性病变过程。

结果显示，移植后3周，小鼠出现明显的肠道炎症，伴有回肠区域的aSyn聚集；4周后，系统性炎症和肠道屏障渗漏相继出现；在36周时，小鼠的运动功能和中脑多巴胺能神经元保持稳定，中脑区域仍未见aSyn聚集。这表明帕金森病的病理可能从肠道逐步传播到脑部，并需一定时间和推动因素使病变扩散至大脑，证明了“始于肠道”的病理机制存在。

G、H：3周后aSyn在肠道聚集；J：4周后发生系统性炎症；M、N、K、L：36周时多巴胺能神经元稳定，运动行为未改变

先前已有研究发现，移植帕金森病患者的肠道菌群会加速遗传小鼠模型的病理学进展，但尚未研究其对野生型小鼠的影响。此次研究结果表明，帕金森病患者的肠道菌群可能产生毒素物质，转移到野生型小鼠体内会建立一条有害的“肠-脑”传播途径，诱导帕金森样行为、组织病理学特征和多巴胺能神经变性。未来应进一步探索，肠道抗炎药物是否有助于缓解肠道病变并延缓帕金森病理向大脑的扩散。