PNAS解析！开发出能靶向作用常见遗传突变的新型癌症免疫疗法！

2021年3月25日 讯 /生物谷BIOON/ --近日，一项刊登在国际杂志PNAS上题为“Targeting loss of heterozygosity for cancer-specific immunotherapy”的研究报告中，来自约翰霍普金斯大学医学院等机构的科学家们通过研究开发出了一种新型癌症免疫疗法原型，其或能对T细胞进行工程化修饰来靶向作用所有癌症中常见的遗传变异（genetic alteration）；这种新方法能够刺激机体的免疫反应来抵御缺失一种基因拷贝的细胞，即杂合性丢失（loss of heterozygosity，LOH）的细胞。

基因拥有两个等位基因或拷贝，两个拷贝分别来自父母机体；癌症相关的基因改变通常就会涉及其中一个基因拷贝的丢失。研究者Kenneth Kinzler博士指出，这种拷贝丢失或LOH，是癌症发生过程中最为常见的遗传事件。新型癌症免疫疗法往往能将缺失的基因拷贝反转为免疫细胞激活信号；研究人员解释道，从历史上来看，尽管是癌症发生的标志，但这些缺失的基因拷贝却因为所编码蛋白的缺失而无法作为可行的新型疗法开发的治疗性靶点，而且目前并不能利用药物来对其进行靶向作用。然而免疫疗法以及利用嵌合抗原受体（CARs）激活通过工程学修饰的癌症杀伤性T细胞就会使得T细胞靶向作用LOH成为可能。

CARs是一种工程化的受体，其能结合癌细胞表面的特殊抗原，抗原就类似于红旗，其能标记癌细胞被破坏，在这种新型方法中，CAR能结合并杀灭携带LOH的细胞，研究人员将这种方法称之为NASCAR，即肿瘤靶向性等位基因感应CAR（neoplasm-targeting allele-sensing CAR）。NASCAR T细胞能被工程化修饰来表达及活性分子（CAR）和抑制性分子（iCAR），这种方法以来一种“NOT门”来开启或关闭T细胞的表达，NOT门是一种计算术语，其能用来描述否定输入的信号。对于这种免疫疗法而言，其能够指导工程化的T细胞在遇到正常细胞或癌细胞时是否采取行动；如果两个基因拷贝都在的话（即A和B），抑制性分子就会被激活，工程化的T细胞就不会对正常细胞做出任何动作，如果一个基因拷贝存在而另一个缺失（即A存在，B不存在），工程化的T细胞就会被激活并且杀灭癌细胞。

研究者Michael Hwang解释道，在正常细胞中，两个等位基因都存在且会表达，NASCAR T细胞能同时接收开启和关闭信号，从本质上来讲这两种信号能够相互抵消；然而，在癌症中，一个等位基因丢失了，因此其就失去了异质性或信号发生了关闭；为此研究人员创造出了人工的受体，即CAR和iCAR，其能够区分两个等位基因中任何一种所表达的蛋白质。癌细胞不得不表达等位基因A但不表达等位基因B，旨在激活NASCAR T细胞的表达。

研究人员在三种独立的细胞系和小鼠模型机体中检测了NASCAR疗法，这些模型包括携带或不携带LOH的小鼠模型，从而就能证实这种方法对遗传改变的特异性。对于实验室研究而言，研究人员使用了HLA基因，但他们计划将该方法扩展到经历LOH的其它基因的研究过程中，目前研究人员正在研究来重点分析改进版的工程化T细胞，其携带有精确调节的CARs和iCARs。

图片来源：Elizabeth Cook

研究者Shibin Zhou说道，本文研究提供了一种原则性的证明，即这种方法能被用来选择性地杀灭癌细胞；在临床上实施之前，研究人员或许还需要进行多年的研究，而组装和全面测试所有组分是一个漫长而又复杂的过程。本文研究结果建立在研究者Kinzler及其同事长达30多年的研究基础之上，首先他们识别出了能促进癌症发生和生长的基因突变，目前他们正在开发新方法来利用这些基因突变作为开发新型疗法的特异性靶点。

近些年来，科学家们已经清楚地认识到，免疫系统是一种抵御癌症的强大工具，目前研究人员正在进行深入研究开发能靶向作用遗传改变的新型癌症免疫疗法，这些遗传改变能帮助有效区分癌细胞和正常细胞，研究人员的目标就是将免疫疗法的好处扩大到更多的患者中。（生物谷Bioon.com）

参考资料：

【1】Michael S. Hwang， Brian J. Mog， Jacqueline Douglass， et al. Targeting loss of heterozygosity for cancer-specific immunotherapy， PNAS March 23， 2021 118 (12) e2022410118； doi：10.1073/pnas.2022410118

【2】Cancer immunotherapy approach targets common genetic alteration

by Johns Hopkins University School of Medicine