Cell Stem Cell:研究揭示染色质阅读器TRIM66调控全能样干细胞的分子机制

在小鼠中，合子基因组激活（zygotic genome activation，ZGA）发生在早期胚胎的2细胞阶段，此阶段任何与基因转录调控相关的事件对于整个胚胎发育都是至关重要的。有趣的是，在小鼠胚胎干细胞（mouse embryonic stem cells，mESCs）中，有一小部分的细胞群体能够瞬时性表达包括Zscan4基因簇和内源性逆转录病毒（ERVs）MERVL在内的转录本，说明了此类细胞与小鼠2细胞胚胎卵裂球（blastomere）的相似性。因此这些细胞被命名为类2细胞期细胞（2-cell like cells，2CLCs，全能样干细胞），并被用于在体外培养条件下研究合子基因组激活的发生机制。在mESCs中，2CLCs仅占细胞总数的1%左右。然而目前对于它们的产生机制仍不完全清楚。

清华大学郗乔然课题组和北京师范大学王占新课题组合作在《细胞-干细胞》（Cell Stem Cell）杂志在线发表题为“在小鼠胚胎干细胞中，TRIM66/DAX1/Dux轴抑制全能类2细胞数量”（A TRIM66/DAX1/Dux axis suppresses the totipotent 2-cell-like state in murine embryonic stem cells）的研究论文。在这项研究中，作者发现TRIM家族蛋白的成员之一TRIM66，是2CLCs的一个重要抑制因子。结合高通量测序分析、质谱、结构生物学等研究手段，作者揭示了TRIM66通过识别组蛋白修饰H3K4-K9me3-K18ac，并与DAX1蛋白形成复合物，从而抑制ZGA激活中的一个重要调控因子DUX来调节2CLCs数量的分子机制。该研究通过发现TRIM66/DAX1/Dux这一抑制mESCs向2CLCs转变的机制，为早期胚胎发育和全能性干细胞的研究和实际应用提供了新的思路。

清华大学生命学院郗乔然副教授和北京师范大学王占新教授为本文的共同通讯作者。清华大学2015级已毕业博士生左菲菲，北京师范大学2016级已毕业博士生蒋君翊和清华大学2015级已毕业博士生付海鹏为并列第一作者。清华大学2016级博士生闫坤，清华大学生命学院博士后洪雅强也参与了此项工作。清华大学实验动物中心常在老师、张静老师，清华大学生命学院刘念老师都给予了技术上的大力支持。本工作获得国家自然科学基金、科技部国家重点研发计划、清华-北大生命科学联合中心的大力支持。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.stem.2022.05.004

图1: TRIM66作为染色质H3K4-K9me3-K18ac阅读器和Dax1相互作用，通过抑制Dux1转录而阻碍类2细胞期细胞在小鼠胚胎干细胞中的数量。

图2: 胚胎嵌合实验表明敲除TRIM66或敲低Dax1的小鼠胚胎干细胞具有产生滋养外胚层和胚胎组织细胞的能力。

图3: TRIM66 PHD-Bromo结构域与带有H3K4-K9me3-K18ac修饰的肽段的复合物晶体。