Nat Immunol：新发现！DNA的二级结构或与癌症发生密切相关！

2022年1月7日 讯 /生物谷BIOON/ --TET家族的酶类是甲基胞嘧啶双加氧酶（methylcytosine dioxygenases），其在人类癌症中经常会发生突变或功能性失活，在人类弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）中，TET蛋白经常会发生功能性丧失性突变；近日，一篇发表在国际杂志Nature Immunology上题为“TET deficiency perturbs mature B cell homeostasis and promotes oncogenesis associated with accumulation of G-quadruplex and R-loop structures”的研究报告中，来自美国西北大学等机构的科学家们通过研究表示，DNA或会表现为结状褶皱和DNA双链之间的第三层阶梯，从而就可能会驱动癌症发生，而另外一种重要的调节性酶类或与这种不寻常的DNA结构的形成有关。

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文章中，研究者发现，对去除DNA甲基化标记至关重要的TET酶类家族的缺失或许与B细胞淋巴瘤有关，而TET酶的活性降低在多种癌症中非常常见，因此，理解TET酶功能丧失后癌症发生的分子机制或有望帮助研究人员开发新型药物疗法来治疗多种癌症。此前研究结果表明，癌细胞的特定突变会导致血液癌症和是立体患者机体TET功能的缺失，并会造成细胞之间通讯的延迟，过去的研究识别出了基因组的不稳定性，比如癌细胞中DNA代码的双链断裂等；在此之前，这两种危险的细胞特征并未被联系起来。

为此，研究人员就想通过联合研究揭示TET酶类功能缺乏和基因组不稳定性之间的可能连接方式；研究者Shukla说道，TET功能的缺失经常会发生在癌症中，而基因组不稳定性也会发生在癌症中，同时基因组不稳定性会发生在TET缺失的细胞中；我们所发现的是，二级DNA结构调节的改变或许是这两个事件之间相互关联的原因。首先科学家们从小鼠成熟的B细胞中剔除了两种TET酶—TET2和TET3，作为一种特殊的白细胞，B细胞能制造免疫系统抗体来保护机体抵御感染，据研究者介绍，剔除TET酶对B细胞的平衡有着巨大影响，而且还会导致基因组不稳定性发生。

因此，TET缺陷的小鼠就会患上淋巴瘤，研究者观察到了与基因组不稳定性相关的标记水平的增加，比如双链的断裂等；随后研究人员通过进行基因组分析来在分子层面上寻找事件发生的线索，结果发现，如果没有TET2和TET3的话，B细胞的DNA就会开始出现名为G-四联体和R-环的不寻常结构。通常情况下，DNA看起来就像是两条平行的火车轨道，当蛋白质沿着轨道移动并阅读和交流DNA代码时，其就会将轨道稍微拉开；但上述两种DNA结构似乎都使得细胞很难读取DNA代码，由RNA组成的RNA环会作为DNA的第三条轨道滑入，而G-四联体则会作为终点出现在外部轨道上，从而就使得原始链非常难以解压。

研究者表示，这些结构会让DNA位点非常脆弱和易断；研究者Shukla说道，其在DNA中发挥着阻碍作用，如果其不能正常解决问题的话就会导致基因组不稳定性的发生；本文研究提醒研究人员，TET缺失的细胞拥有更多基因组不稳定性的至少一个原因可能是由于这些结构的积累所致。而理解危险的基因组不稳定性和TET突变之间的相互作用或能让研究人员研究理解并揭示B细胞恶性肿瘤发生的机制更近了一步。

研究者想知道为何这些结构首先会出现，这样一来他们就能更多地寻找新方法去阻断其形成，此外研究人员还研究了一种名为DNMT1的调节性酶类，其似乎会随着TET水平的改变而改变；在TET缺失的B细胞中，帮助维持DNA甲基化水平的DNMT1蛋白质的水平会升高，DNA的甲基化是基因组中的一个重要的调节性标志，其通常由TET酶所移除。研究人员想看看是否从TET缺陷的B细胞中剔除DNMT1蛋白质就能恢复G-四联体和R-环结构的平衡。

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值得注意的是，剔除DNMT1或与侵袭性B细胞淋巴瘤的发生明显延迟有关，正如科学家们所期待的那样，其还与G-四联体和R-环饥的水平下降有关。随后研究人员进一步探索了TET每的影响，研究者相信，调节G-四联体和R-环结构或许是TET酶控制基因组稳定性的其中一种方法，未来，本文研究结果或有望帮助治疗多种癌症的患者。研究者Shukla的实验室最终希望看到利用药物如何来稳定这种异常的结构，并以其作为有效的疗法治疗多种癌症中的性细胞。

研究者表示，这些结构就好像黑盒子一样，因为通常当我们想到DNA时，我们就会想到一个带有四个字母的线性代码，但这就要求我们不仅要考虑序列本身，还要考虑DNA除了双螺旋之外还能折叠成的其它构象，而本文研究揭示了基因组生物学研究的一个新的方面。综上，本文研究结果表明，研究人员发现了一种特殊分子机制，即TET功能的丧失或能使机体更易于患上B细胞恶性肿瘤。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Shukla, V., Samaniego-Castruita, D., Dong, Z. et al. TET deficiency perturbs mature B cell homeostasis and promotes oncogenesis associated with accumulation of G-quadruplex and R-loop structures. Nat Immunol 23, 99–108 (2022). doi：10.1038/s41590-021-01087-w