青壮年时短期服用雷帕霉素足以获得终身抗衰老效果

衰老是一种自然过程，随着时间的流逝，生命都会走向衰退，这似乎是无法更改的自然规律。近年来，随着全球老龄化浪潮的加速，世界各国纷纷掀起了一股抗衰老研究的热潮，各种抗衰老药物和疗法也相继被发掘，许多富豪也纷纷投资抗衰老研究。例如亚马逊创始人贝索斯等人投资的 Altos Labs，在今年1月份以30亿美元的生命科学领域有史以来最大规模融资而轰动世界。

如果你对抗衰老饮食和抗衰老药物类的研究感兴趣，就会发现绝对大部分此类抗衰老疗法，其关键点都是—— “需要坚持疗法一辈子”。

比如大家熟知的禁食抗衰老：在多种实验动物都发现，一旦停止坚持了半辈子的节食，几乎所有忍住口水换来的长寿健康效果都会无情的消失【1，2】。

可谓一朝不练功，前功皆尽弃。那么，有没有一种更简单且有效的抗衰老方法呢？

2022年8月30日，德国马普衰老生物所的 Linda Partridge 团队在 Nature 子刊 Nature Aging 发表了题为：Long-lasting geroprotection from brief rapamycin treatment in early adulthood by persistently increased intestinal autophagy 的研究论文【3】。

该研究发现了一种可能是“懒人版”抗衰老救星，在青壮年早期短暂服用雷帕霉素（Rapamycin）能获得与长期终身服用该药物类似的延长寿命和减少衰老相关疾病的效果。

这项研究结果表明，雷帕霉素的抗衰老作用可以通过在生命早期的短期治疗来实现，而不会出现长期用药时可能出现的副作用。

雷帕霉素（Rapamycin），是一种大环内酯类化合物，最早是从复活节岛土壤中的链霉菌中分离出来，被发现具有抗真菌作用，之后被发现具有免疫抑制功能。并于1999年被FDA批准上市作为免疫抑制剂用于减轻肾移植后的抗排异反应。

近年来，雷帕霉素在抗肿瘤和改善神经退行性疾病中的作用被不断报道，此外，雷帕霉素还在不同实验动物（包括小鼠）上显示了延长寿命的惊人效果，在小鼠中，雷帕霉素还可以延缓几种年龄相关疾病（例如认知能力下降、自发性肿瘤以及心血管和免疫功能障碍等），因此被认为是目前最有前途的抗衰老药物候选之一，也被人们称为“神药”。

一般认为终身服用雷帕霉素才能达到抗衰老的最大效果。然而，长期服用雷帕霉素会引起不良反应，即使是低剂量用药。此外，对大部分人来说，长期坚持服用价格相对昂贵的雷帕霉素也不太现实。

缩短雷帕霉素的用药时间可能会减少副作用，之前有研究显示，在晚年短期使用雷帕霉素可延长小鼠寿命，以及增强人类免疫反应。但尚不清楚在晚年使用雷帕霉素治疗的效果是否与终身治疗的效果相当，或者在年轻时短期使用雷帕霉素治疗是否足以获得长期益处。

在这项最新研究中，Linda Partridge 教授团队的三位博士 Paula Juricic、吕宇轩、 Thomas Leech 联合开发了一种雷帕霉素短期用药方案，他们证明了该方案在果蝇和小鼠身上展现出与终身服用该药物相同的延长寿命和减缓衰老功能衰退的效果。

在前往德国马普衰老生物学所工作前，吕宇轩在中山大学完成了本硕博的学习，在硕博期间，他在昆虫生化专家徐卫华教授研究组利用昆虫滞育（冬眠）作为一种长寿模型，研究如何通过改变自身代谢水平来延长寿命。

在抗衰老或延长寿命的研究中，如何更好地设置标准来衡量效果至关重要。吕宇轩博士表示，终极衡量标准当然是观察一个人是否比预计活得更长和更健康，但这需要在平行宇宙中没有使用抗衰老疗法的这个人作为对照（哈哈）。所以现在我们一般是通过检测与衰老和健康相关的生物标志物（例如表观遗传时钟、血液关键代谢物水平等）来间接衡量抗衰老疗法的效果。但目前早期健康检测方向发展很快，很可能在不久的将来我们就会有更准确、更普及的衡量方法面世。

在这项最新研究中，研究团队首先利用果蝇来测试不同时间短期喂食雷帕霉素，然后跟踪果蝇的寿命变化，来寻找最佳用药窗口。他们惊讶地发现，在果蝇刚成年后开始饲喂雷帕霉素两周可以达到与终身饲喂（超两个月）该药物同等的寿命延长效果。他们将这种现象称为“雷帕霉素记忆”（Rapamycin Memory）。

同时，他们还观察到此短期用药方案能同样有效地延缓肠道老化和降低肠道肿瘤发生率。

接下来，研究团队探索了为什么短期的雷帕霉素治疗能够长期有效，他们发现，短期雷帕霉素治疗能够导致果蝇肠道细胞的自噬（Autophagy）的持续激活，而这一过程伴随着肠道溶酶体α-甘露糖苷酶V（LManV）水平增加，它能够协同细胞自噬，促进溶菌酶分泌，改善肠道衰老特征。

进一步的，研究团队利用小鼠来验证这一短期用药方案。令人惊讶的是，饲喂年轻成年小鼠短短三个月的雷帕霉素，同样能诱发类似的“雷帕霉素记忆”效应，在雷帕霉素停药后仍能持续很长时间。在中年小鼠身上其肠道健康各项指标，与长期喂食该药物的小鼠有类似的提升。此外，实验数据还表明，短期雷帕霉素治疗还可能会长期改善肠上皮的再生能力。

今年4月份，Nature Communications 上发表的一篇论文显示，热量限制饮食和雷帕霉素治疗，具有叠加作用，二者结合能够更好地减缓老年小鼠的肌肉衰退【4】。

吕宇轩博士表示，合适的叠加不同药物或者不同治疗手段，能达到更好和更个性化的治疗效果，就如众所周知的 “鸡尾酒疗法”。马普研究所 Linda Partridge 团队之前也在 PNAS 上报道过，三种抗衰老药物在果蝇上叠加使用会有1+1+1=3 的寿命延长效果。但问题是，测试不同的叠加治疗手段会大大增加工作量，目前传统的药物开发管线可能并不合适。未来应该需要建立利用AI和其它简单生物例如果蝇、线虫等预筛选平台。自己目前也计划在这方面布局，希望有机会能遇到志同道合的人合作。

除了饮食和药物以外，另一个抗衰老的研究方向是基于iPSC的方法，吕宇轩博士告诉《生物世界》，目前抗衰老研究处于百花齐放的状态，不同的方法都有其利与弊，一种方法很难说适用于所有人。但总的来说，目前按风险从低到高来排序，应该是饮食≤药物＜iPSC，当然iPSC或其它基因/细胞疗法潜力很大，但在短期内，饮食和药物这两种在过去几十年已经被充分验证的抗衰老方法应该具有更好的应用前景。