Cell Report: 蛋白质乙酰化和泛素化相互作用控制MCL1蛋白稳定性

抗凋亡髓系细胞白血病1(MCL1)蛋白属于支持生存的BCL2家族，在人类癌症中经常被扩增或上调。MCL1高度不稳定，其稳定性受磷酸化和泛素化的调节。在这里，作者认为乙酰化是调节MCL1蛋白不稳定性的另一个关键的翻译后修饰。作者证明了赖氨酸乙酰转移酶p300靶向于MCL1的K40进行乙酰化，这被去乙酰化酶sirtuin 3 (SIRT3)抵消。

图片来源: https://doi.org/10.1016/j.celrep.2021.109988

髓样细胞白血病1(Mcl1)是抗凋亡bcl2家族成员之一，是一种重要的促凋亡因子，主要通过抑制促凋亡bcl2家族蛋白或促凋亡bh-3蛋白的活性来发挥抑制凋亡的关键作用。MCL1的过度表达或扩增常见于多种癌症类型，因此被认为是最相关的癌蛋白之一。由于其关键的促生存活性，mcl1的上调在很大程度上促进了化疗耐药的产生。因此，了解MCL1致癌活性调控的精确分子机制对于寻找有效的抗肿瘤治疗药物和提高化疗敏感性具有重要意义。

MCL1蛋白的丰度受到转录、转录后、翻译和翻译后机制的严格控制。越来越多的证据表明，多种生长因子和细胞因子诱导mcl1基因表达，多个microRNAs(MiRNAs)和lncRNAs(LncRNAs)控制mcl1mRNA的稳定性，mTORC1促进mcl1蛋白的翻译。作为一种独特的性质，MCL1蛋白与其他抗凋亡的BCL2家族成员相比非常不稳定。

因此，mcl1的快速降解可能为细胞响应各种内在或细胞外信号而迅速致力于凋亡提供了一种机制。从机制上讲，MCL1有一个独特的延伸的N-末端区域，包含一个富含脯氨酸/谷氨酸/丝氨酸/苏氨酸(PEST)的序列，这是蛋白质半衰期较短的不稳定蛋白质中的一个常见基序。先前的研究表明，MCL1 PEST序列包含多个影响MCL1泛素化的磷酸化位点。为了支持这些观察结果，mcl1蛋白的稳定性受到泛素化的严格控制，泛素化是通过多个上游E3泛素连接酶的活性来实现的。

乙酰化是赖氨酸修饰的一种基本类型，它控制着多种生物过程，包括蛋白质与蛋白质的相互作用、转录、亚细胞定位以及众多蛋白质的酶活性。此外，许多乙酰化靶向的非组蛋白是癌蛋白或肿瘤抑制因子，它们直接参与肿瘤的发生、发展和转移。

蛋白质乙酰化和泛素化相互作用控制MCL1蛋白稳定性

图片来源: https://doi.org/10.1016/j.celrep.2021.109988

在这项研究中，作者证明了MCL1被p300乙酰化，导致MCL1泛素化和随后的MCL1蛋白稳定性降低，这一点被sirtuin 3(SIRT3)所抵消。USP9X与乙酰化MCL1的相互作用增强可能是乙酰化依赖的MCL1稳定的潜在分子机制。

在异种移植小鼠模型中，作者进一步证实了MCL1乙酰化影响癌细胞的凋亡逃避和促进肿瘤的进展。这些发现提示MCL1乙酰化在肿瘤细胞存活和获得性化疗耐药中起着至关重要的作用，这为靶向乙酰化MCL1作为潜在的治疗干预措施提供了洞察力。

参考文献

Kouhei Shimizu et al. Interplay between protein acetylation and ubiquitination controls MCL1 protein stability. Cell Reports37, 109988 November 9, 2021. https://doi.org/10.1016/j.celrep.2021.109988