Circulation：张岩/雷晓光合作发现治疗心脏损伤候选药物分子

缺血性心脏病是世界范围内引起人类死亡的最主要原因。成年哺乳动物的心肌细胞自我更新能力非常有限，死亡的心肌细胞无法通过活细胞分裂来补充，心肌细胞的死亡会造成心脏功能单位的永久性丧失，导致心脏功能下降、心律不齐、心力衰竭和猝死等多种严重疾病。及时恢复冠状动脉血流，即再灌，是减轻缺血性心脏损伤的最好方法。然而心肌再灌会导致进一步心脏损害，称为缺血/再灌（ischemia/reperfusion, I/R）损伤，目前临床对其缺乏有效的防治手段。

Ca2+/钙调蛋白依赖性激酶 II（CaMKII）在包括 I/R 损伤在内的严重心脏病的发病机制中起关键作用。CaMKII的药理抑制是预防心肌损伤和心脏病的重要策略。迄今为止，尚无靶向CaMKII的药物用于心脏病的临床治疗。此外，目前还没有选择性的 CaMKII-δ 抑制剂，这是心脏中主要的 CaMKII 异构体。 

北京大学医学部心血管研究所张岩课题组、北京大学化学与分子工程学院雷晓光课题组、北京大学未来技术学院肖瑞平课题组合作，在国际心血管领域顶级期刊 Circulation 上发表了题为：Novel CaMKII-δ Inhibitor Hesperadin Exerts Dual Functions to Ameliorate Cardiac Ischemia/Reperfusion Injury and Inhibit Tumor Growth 的研究论文。

该研究基于高通量药物筛选以及后期的深入功能验证，发现了首个对 CaMKII-δ 激酶具有高活性和选择性的小分子抑制剂 Hesperadin。在功能上，Hesperadin改善了啮齿动物和人胚胎干细胞衍生的心肌细胞中 I/R 和过表达的 CaMKII-δ9 诱导的心肌细胞死亡、心肌损伤和心力衰竭。

研究团队首先建立了基于 CaMKII 激酶活性的高通量筛选系统，进而从具有4160个小分子激酶抑制剂库中筛选出一个以前被报道为 Aurora kinase B 抑制剂的小分子化合物 Hesperadin，能够以 ATP 竞争的方式特异性抑制心脏中最重要的 CaMKII 亚型，CaMKII-δ，而且与传统的 CaMKII 抑制剂 KN-93 相比，Hesperadin 并不引起钾离子通道抑制的脱靶效应。

功能上，利用培养的大鼠新生心室肌细胞（NRVMs）、小鼠在体心脏I/R损伤模型、以及胚胎干细胞分化来源的人心肌细胞，研究团队发现 Hesperadin 能够保护心肌细胞死亡和相关心脏疾病。更加重要的是，Hesperadin 在保护心脏的同时，还在体内和体外水平促进肿瘤细胞凋亡，抑制肿瘤生长，而不引起心肌细胞死亡或心脏损伤。Hesperadin 在肿瘤和心肌细胞中不同作用的机制，主要是因为在肿瘤细胞中 Hesperadin 通过抑制 Aurora kinase B 发挥促凋亡、抑增殖的作用，但是心肌细胞是终末分化的细胞，不表达 Aurora kinase B，因此在心肌细胞中，Hesperadin 只作用于 CaMKII，进而抑制心肌细胞死亡、保护心脏疾病。

此工作首次揭示了 Hesperadin 是一种全新的 CaMKII-δ 选择性的小分子抑制剂，及其在缺血性心脏病和心力衰竭等重大疾病防治中的作用。研究提示，Hesperadin 具有心脏保护和抗肿瘤双重作用，不仅表明 Hesperadin 是临床治疗心脏I/R损伤和心力衰竭的一种有前景的先导化合物，而且为抗癌治疗时引起心脏毒性，进而导致癌症和心血管疾病的联合治疗提供了新策略。