新一代microRNA疗法获批临床，Regulus股价大涨54%

Regulus Therapeutics宣布，美国FDA批准该公司在研新药RGLS8429临床（IND）申请，用于治疗常染色体显性多囊肾病(ADPKD)。

受此消息影响，该公司股价大涨54%。

ADPKD由PKD1或PKD2基因突变引起，是最常见的人类单基因疾病之一，也是终末期肾病的主要原因。该疾病的特征是主要在肾脏中发展出多个充满液体的囊肿，而在肝脏和其他器官中的程度较小。过度的肾囊肿细胞增殖最终导致大约50%的ADPKD患者在60岁时出现终末期肾病。仅在美国就有大约14万人确诊，估计全球患病率为400-700万。

Jynarque（托伐普坦，加压素V2拮抗剂）于2018年获FDA批准，是目前临床上唯一一款治疗ADPKD的药物。不过该药物由于可能导致致命肝损伤，因此FDA强制其说明书中增加黑框警告。此外，该药物的使用受到REMS计划的限制，且使用过程中需要监测肝脏标志物水平。即使如此，Jynarque 2021年在美国的销售收入仍达到8.37亿美元。

Regulus成立于2007年9月，由Alnylam和Isis（现在的Ionis）联合成立。Regulus专注于发现和开发针对microRNA的创新药物。microRNA是天然存在的小型非编码RNA，长度为20-25个核苷酸。microRNA通过与信使 RNA（mRNA）的 3' 非翻译区 (UTR) 的序列特异性结合来调节靶基因的表达，从而阻断目标mRNA的翻译或致使其直接降解。大约有2600个预测的成熟人类 microRNA，其中600个被认为是经过充分验证的，并提供了大量新的靶向机会。

PKD1或PKD2基因突变可使miR-17表达增加，导致PC1和PC2蛋白水平降低。RGLS8429是一种新型的下一代寡核苷酸，旨在抑制miR-17并优先靶向肾脏。从而使尿外泌体样囊泡中的PC1和PC2蛋白水平增加，逆转囊肿形成。

临床前模型显示，RGLS8429联合托伐普坦，使肾功能、肾脏大小和其他疾病严重程度测量指标均有明显改善。

与Regulus一代化合物RGLS4326相比，RGLS8429不抑制AMPA谷氨酸受体 (AMPA-R)，未发现CNS毒性。RGLS8429的体外药理学活性、PK/PD值与RGLS4326相似。

Regulus将在健康志愿者中进行I期单次递增剂量（SAD）研究，以评估 RGLS8429的安全性、耐受性和药代动力学。在SAD研究之后，将在成年 ADPKD 患者中启动Ib期多次递增剂量（MAD）研究，以评估RGLS8429 的安全性、耐受性和药代动力学，并评估RGLS8429在三个不同剂量水平在多囊蛋白、囊性肾体积 (htTKV) 和整体肾功能方面的疗效。