Redox Biol：PAR水平介导2型糖尿病患者ROS与炎症反应之间的联系
来源：生物谷原创 2024-07-23 15:18
该研究揭示了2型糖尿病患者氧化应激、PARylation失调和炎症反应之间复杂的相互作用，强调了氧化应激在驱动异常PAR生成中的关键作用。
2型糖尿病(T2DM)以葡萄糖稳态破坏和相关代谢异常为特征，对全球健康构成了重大挑战。其发病机制涉及遗传和环境因素的多方面相互作用，最终导致胰岛素抵抗、高胰岛素血症和胰腺β细胞功能受损。尽管进行了广泛的研究，但T2DM及其并发症的确切机制主要仍未确定。氧化应激和炎症被认为是T2DM及其相关并发症病理生理的关键因素，了解T2DM中氧化应激、炎症和代谢失调之间的复杂关系对于确定新的治疗靶点和改善患者预后至关重要。
细胞对氧化应激反应的一个中心机制是聚(adp -核糖)化(PARylation)，这是一个翻译后过程，涉及通过聚(adp -核糖)聚合酶(PARP)将adp -核糖聚合物(PAR)添加到靶蛋白上。在大多数细胞系统中，PARP-1占PARP活性的85%，其激活发生在DNA损伤的反应中。PARylation在DNA修复、多种细胞稳态过程和基因表达调控中起着关键作用。
然而，PARP在氧化应激反应中的过度激活会损害细胞功能并加剧疾病进展。利用糖尿病细胞和动物模型的不同研究表明，PAR水平升高与各种组织和细胞的高血糖和随后的氧化应激有关。PARylation的激活也在糖尿病患者中得到证实，包括T2DM患者，以及有T2DM风险的健康个体，并与氧化应激和亚硝化应激增加有关。
过度PARylation可引起细胞功能的多种改变，包括代谢和细胞存活的改变，从而导致长期功能障碍和组织损伤。在实验糖尿病动物中，抑制PARP-1的PARylation或基因缺失可以减少炎症并减轻炎症相关并发症，这在心血管并发症的研究中得到了证实。虽然氧化应激是激活PARylation的主要触发因素，并能促进炎症反应，但在T2DM的临床环境中，这些分子方面之间的关系尚未得到全面的研究。
图片来源：https://doi.org/10.1016/j.redox.2024.103243
近日，来自意大利罗马萨皮恩扎大学的研究者们在Redox Biol杂志上发表了题为“PAR level mediates the link between ROS and inflammatory response in patients with type 2 diabetes mellitus”的文章，该研究揭示了2型糖尿病患者氧化应激、PARylation失调和炎症反应之间复杂的相互作用，强调了氧化应激在驱动异常PAR生成中的关键作用，为开发针对2型糖尿病管理中PARP活性提供了一种潜在的治疗策略。
2型糖尿病(T2DM)以葡萄糖稳态破坏和代谢异常为特征，氧化应激和炎症在其病理生理中起关键作用。虽然临床前研究表明，PARylation在2型糖尿病患者氧化应激和炎症之间的相互作用中起作用，但人类的直接临床证据仍然有限。本研究探讨了2型糖尿病患者氧化应激、PARylation和炎症反应之间的关系。
研究者对61例T2DM患者和48例对照组进行横断面调查。采用elisa法测定外周血细胞(PBMC) PAR水平，测定血浆和PBMC的氧化应激。在血浆中，研究者监测了活性氧代谢物(d-ROMs)和铁还原抗氧化能力。在PBMC中，通过qPCR检测了抗氧化酶SOD1、GPX1和CAT的表达。进一步，研究者通过qPCR评估炎症介质如IL6、TNF-α、CD68和MCP1在PBMC中的表达。
低、高PAR T2DM患者的d- rom和FRAP水平
图片来源：https://doi.org/10.1016/j.redox.2024.103243
研究结果表明：T2DM患者PBMC中PAR水平升高，血浆中d- rom水平升高。PAR水平与d- rom呈正相关，表明氧化应激与PAR代谢改变之间存在联系。中介分析显示，d- rom介导HbA1c水平和PAR之间的关联，表明氧化应激是T2DM中PARylation升高的潜在驱动因素。
此外，研究发现，PAR水平升高与T2DM患者PBMC中促炎细胞因子IL6和TNF-α的表达增加有关。该研究强调，PARylation的过度激活与T2DM患者血糖控制不良和由此产生的氧化应激有关，PAR水平的升高与炎症反应关键介质的上调有关，需要进一步的研究来验证这些发现并探索其临床意义。
中介分析模型显示d- rom介导HbA1c对T2DM患者PAR水平的影响
图片来源：https://doi.org/10.1016/j.redox.2024.103243
综上所述，这项研究揭示了T2DM患者氧化应激、PARylation失调和炎症反应之间复杂的相互作用，强调了氧化应激在驱动异常PAR生成中的关键作用，这可能反过来促进T2DM炎症途径的激活。本研究表明1)T2DM患者PBMC中PAR水平升高与血浆中氧化应激标志物升高之间存在联系，突出了高血糖、氧化应激和PARylation升高之间的关联;2) PAR水平与T2DM患者PBMC中关键炎症介质如il - 6和TNF-α的表达之间的关联，强调PARylation在调节炎症反应中的可能作用。这些结果可能为未来的研究工作铺平道路，重点是开发针对2型糖尿病管理中PARP活性的新治疗干预措施。(生物谷 Bioon.com）
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