《自然》：神了！非快速眼动睡眠时的瞳孔变化，竟能反映新旧记忆的巩固状态

在《自然》杂志上，美国康奈尔大学研究团队发表的研究[1]对这种猜测进行了更深入的、更清晰的阐述。他们利用一种可以同时记录自然睡眠小鼠中海马神经元活动和通过瞳孔变化监测睡眠状态的方法，揭示了在NREM期间，瞳孔缩小时，新记忆会重放和巩固，而瞳孔放大时，则是旧记忆重放。

这种瞳孔变化振荡揭示了一个此前未知的NREM睡眠相关记忆过程的微观结构。这可能也为改善记忆力提出了一种新的可能。

研究人员定制了一种微型头部装置，配备有光纤、高密度电子探针、摄像头、红外线LED和镜子，通过这一装置可以对自由移动和自然入睡的小鼠的电生理和瞳孔变化进行监测，还可以进行实时的瞳孔依赖性光遗传学干预。

小鼠睡着的时候，瞳孔会缩小，在快速眼动（REM）期间收缩至最小，在NREM期间，在微小尺度上的缩小和放大之间变化，瞳孔的变化表现出高度节律性，并不是随机分布的，将观察限制在NREM期间时也是同样的，并且小鼠睡眠过程中的时间结构比以前认为的更加多样化，与人类类似。

全睡眠和NREM期间，瞳孔的变化均具有节律性

此外，NREM期间，锐波涟漪频率与瞳孔尺寸很大程度上是负相关关系，根据瞳孔尺寸对锐波涟漪进行分类时也显示出一种显著的非随机性分布。这意味着，瞳孔的变化可以作为NREM睡眠的微观结构的表征。

开始的时候我们就说过，记忆的重放和巩固发生在NREM期间，因此，研究人员尝试研究瞳孔变化揭示的NREM睡眠微观结构是否与记忆重放有关。在接下来的一个月里，他们对小鼠进行了一系列的任务培训，例如在迷宫中收集水或饼干奖励，即形成新的记忆。

在小鼠睡着之后的监测显示，只有约10%的锐波涟漪中有显著的记忆重放，与此前的发现相一致。同时，研究人员发现，重放优先发生在NREM期间的瞳孔缩小状态下，他们使用瞳孔大小来预测重放概率，并检查这种关系的时间过程，发现瞳孔大小可以显著预测锐波涟漪开始时的重放概率。

瞳孔尺寸与重放概率的关系

为了验证瞳孔缩小与记忆重放的因果关联，研究人员尝试破坏NREM瞳孔缩小期间的锐波涟漪，以前的研究显示，在学习后睡眠过程中破坏锐波涟漪会损害记忆的巩固。

在小鼠学会了在迷宫中寻找隐藏的水奖励后当天的睡眠期间，破坏瞳孔缩小期间的锐波涟漪明显破坏了对这段记忆的巩固，小鼠寻找奖励所花的时间再次变长，而瞳孔放大期间的破坏则没有产生相应影响。

瞳孔缩小（左）期间破坏锐波涟漪，使小鼠需要重新学习，放大（右）期间的破坏则没有

当小鼠在三天里反复巩固这段学习成果后，第四天再引入新的奖励，当天学习后的睡眠中，破坏瞳孔缩小期间的锐波涟漪，仅破坏了新奖励的记忆，而没有影响前三天的记忆。

编码旧记忆的神经元则在瞳孔放大期间优先发生再激活，与编码新记忆的神经元在瞳孔缩小期间优先再激活形成对照与互补。

综上所述，NREM睡眠具有一种特定的基于瞳孔变化的微观结构，可以调节新旧记忆的重放与巩固。研究人员认为，鉴于目前基于非侵入性技术的瞳孔测量被广泛用于人类认知相关研究，这项新研究的结果为进行非侵入性的人类记忆力改善干预试验提供了理论基础。同时，也可能能够帮助计算机科学家训练更有效的人工神经网络[2]。

[1] Chang, H., Tang, W., Wulf, A.M. et al. Sleep microstructure organizes memory replay. Nature (2025). https://doi.org/10.1038/s41586-024-08340-w

[2] https://www.eurekalert.org/news-releases/1069089?