华人学者一作！p53新功能，《Science》发现p53缺失重塑Wnt梯度，扩大前体细胞池促克隆扩张

人体组织一辈子都在积累突变，但大多数突变细胞被限制在原位，掀不起风浪。这一“防线”在肿瘤抑制基因p53失活后往往被突破：携带p53突变的细胞能快速扩张，占据大面积正常组织，成为癌症发生的土壤。p53缺失究竟改变了什么行为，让细胞获得这种扩张能力？

2026年10月1日，弗雷德·哈钦森癌症中心Slobodan Beronja及纽约市西奈山医学院应喆共同通讯（Qiwen Gan为第一作者）在Science 在线发表题为Loss of the tumor suppressor p53 generates a signaling gradient that drives epithelial clonal expansion的研究论文，该研究以小鼠皮肤为模型的研究给出了新答案，而且和经典教科书不太一样。

p53丧失后Wnt信号通路的空间组织（图源自Science ）

过去以为p53的主要工作是监测DNA损伤、启动细胞周期停滞或凋亡。但研究者通过谱系追踪和单细胞命运定量发现，p53缺失并没有依赖这些经典通路，而是改变了基底前体细胞的“职业选择”：自我更新的比例上升，分化的比例下降。

前体细胞越生越多，克隆自然越长越大。进一步整合转录组、p53结合图谱和大规模体内基因筛选，锁定了三个直接靶点：Sfrp1、Lrp1和Usp22。这三者都是Wnt信号通路的抑制因子。p53存在时，它们被正常表达，Wnt信号被压住；p53一丢，三者下调，Wnt活性随之上升。

耐人寻味的是，Wnt活性并非均匀升高。由于抑制被多层级解除，克隆内部Wnt活性呈“中心高、边缘低”的径向梯度。实验操纵证明，这种梯度恰恰是快速克隆扩增的关键——哪怕把Wnt平均水平抬得更高，只要是均匀升高，扩增反而变慢。

换句话说，突变细胞不是靠“整体信号变强”来抢占地盘，而是靠形成一种特定的空间分布模式，引导内部细胞更多自我更新、边缘细胞维持迁移和扩张潜力。

这项研究把克隆行为的关注点从信号强度转向信号的空间组织。对癌症防治而言，如果能破坏p53缺失细胞特有的Wnt梯度，或许就能在突变克隆扩张的早期阶段将其按住。当然，皮肤里的规律能否推广到其他上皮器官，还需要更多验证，但“空间梯度决定克隆命运”这一概念，已经为肿瘤发生机制打开了一条新思路。

参考消息：https://www.science.org/doi/10.1126/science.aed3065