Nature子刊：让癌细胞变硬可将过继性T细胞免疫疗法的疗效提高50%

2021年12月8日讯/生物谷BIOON/---在一项新的研究中，来自瑞士洛桑联邦理工学院（EPFL）、中国四川大学华西医院和美国麻省理工学院的研究人员发现让癌细胞的膜变硬可改善过继性T细胞免疫疗法的效果。他们的临床前测试表明这可以将长期生存率提高到近50%。相关研究结果于2021年12月6日在线发表在Nature Biomedical Engineering期刊上，论文标题为“Cancer-cell stiffening via cholesterol depletion enhances adoptive T-cell immunotherapy”。

T细胞免疫疗法是一种很有前途的癌症治疗方式，它能增强患者自身的T细胞，使它们能够增殖并摧毁癌细胞。然而，只有大约20%的癌症患者对这类免疫疗法有反应。科学家们一直在努力提高这一比例，通过开发可与当前的T细胞免疫疗法相结合的方法，使它对更多的癌症患者有效。论文通讯作者、EPFL工程学院免疫工程生物材料实验室负责人Li Tang教授说，“我们的目标始终是相同的---提高对免疫疗法有反应的患者的比例。反应率如此之低的一个原因是，癌症是一种非常复杂的疾病。我们需要探索新的方法，我们希望这些方法能够靶向癌症的不同方面。”

Tang及其团队开发出一种这样的方法：利用生物力学对抗癌症。他们的方法大大增加了过继性T细胞免疫疗法的疗效，为未来的研究和转化应用开辟了充满希望的途径。

癌细胞伪装

Tang实验室的两名博士生Kewen Lei和Armand Kurum在观察到癌细胞比健康细胞更柔软后，提出了这个想法：利用生物力学对抗癌症。癌细胞力学的测量是一项具有挑战性的任务，与EPFL 的Selman Sakar团队、Georg Fantner团队和Guo实验室的合作有助于解决这一挑战。Lei说，“到今天为止，科学家们还没有完全理解这些变化。虽然一些科学家认为癌细胞的柔软性使得转移更容易，但这还没有得到全面的证明。”但是，如今这项新的研究显示了明确的证据，即这种柔软性帮助癌细胞逃避T细胞介导的杀伤。T细胞被癌细胞的柔软性所愚弄，不加攻击地从旁边经过。Kurum说，“这是一种非常棘手的伪装形式。当T细胞攻击一个癌细胞时，它们推拉癌细胞的膜。如果膜是可塑性的，它提供的阻力较小，因此对T细胞来说更难破坏。”

用一种抗胆固醇的药物让癌细胞变硬

Tang团队准确指出了让癌细胞膜变软的原因：胆固醇，即一种自然存在于细胞膜中的脂质。他们开发了一种方法：使用一种常见的抗胆固醇药物来减少癌细胞膜中的胆固醇数量。通过使细胞膜变硬，该药物使T细胞更容易摧毁癌细胞。然后将这种抗胆固醇药物与过继性T细胞免疫疗法组合使用。

胆固醇在癌细胞的质膜中富集，图片来自Nature Biomedical Engineering, 2021, doi:10.1038/s41551-021-00826-6。

下一步是在临床前模型中测试他们的新方法。这些作者对患有黑色素瘤的小鼠进行了联合治疗，并与对照组进行了结果比较。Tang说，“只接受过继性T细胞免疫疗法或只接受抗胆固醇药物的小鼠没有在癌症中存活。但接受这种联合治疗的小鼠有一半存活下来。这表明，同时给予这两种疗法可以将存活率从0%提高到50%---这对未来的研究来说真是一个令人鼓舞的发现。”

如今，这些作者计划将他们的方法与其他能够提高T细胞性能的方法结合起来，以努力提高癌症患者对过继性T细胞免疫疗法的反应率。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Kewen Lei et al. Cancer-cell stiffening via cholesterol depletion enhances adoptive T-cell immunotherapy. Nature Biomedical Engineering, 2021, doi:10.1038/s41551-021-00826-6.