乳酸化助力肿瘤研究！Nature/PNAS等顶刊"新宠"——乳酸化修饰在肿瘤进展、免疫治疗作用机制等研究思路解析

为助推研究者更好地利用奥斯卡DIA乳酸化组产品进行相关研究，现中科新生命和杭州微米生物联合推出“乳酸化组学百万支持计划”！该活动面向国内研究者征集乳酸化组学检测意向，并给予总额百万的项目支持。

代谢重编程是癌症的典型标志，肿瘤细胞中糖酵解的增强导致乳酸的积累。乳酸传统上被认为是代谢废物，而随着高分辨率液相色谱与串联质谱（LC-MS/MS）的发展，乳酸衍生的赖氨酸乳酸化（Kla）修饰被鉴定出来。而在肿瘤相关疾病中，乳酸化修饰已被报道可以通过免疫抑制、代谢重编程、巨噬细胞极化以及与其他蛋白翻译后修饰（PTM）的协同作用来影响肿瘤的发展。

此前在统计PubMed乳酸化研究的文章时发现，除综述外，肿瘤领域的乳酸化研究最多，约占1/3。我们将解析3篇高分文章，分析乳酸化修饰组学在肿瘤相关疾病研究中的应用思路。

1 乳酸化与肿瘤化疗抗性

2024年7月，中山大学附属第七医院何裕隆、张常华教授团队联合中山大学孙逸仙纪念医院、英国癌症研究院在Nature上发表名为“NBS1 lactylation is required for efficient DNA repair and chemotherapy resistance”的研究性文章，揭示了NBS1的乳酸化修饰在肿瘤化疗耐药中的重要贡献，并提示其在临床化疗反应预测的潜在作用。

摘要

厌氧糖酵解的最终产物乳酸在癌细胞中大量积累。然而，我们仍未完全了解癌症代谢对化疗反应和DNA修复的影响。高水平的NBS1 K388乳酸化预示着新辅助化疗的患者预后不佳，并且使用司替戊醇（一种临床用于抗癫痫治疗的乳酸脱氢酶A抑制剂）来减少乳酸，可抑制NBS1 K388乳酸化，降低DNA修复效果并克服化疗耐药性。此研究报告了乳酸驱动的NBS1乳酸化促进同源重组（HR）介导的DNA修复。NBS1在K388位点的乳酸化对于MRE11-RAD50-NBS1复合物的形成和HR修复蛋白在DNA双链断裂位点的积累至关重要。该文将NBS1乳酸化确定为导致化疗耐药的基因组稳定性的关键机制，并将抑制乳酸生成确定为一种有前途的治疗癌症策略。

研究思路

2 乳酸化与肝癌代谢调控

2023年1月，复旦大学附属中山医院高强团队与中国科学院上海药物研究所黄河团队发表在Nature Metabolism上名为“Lactylome analysis suggests lactylation-dependent mechanisms of metabolic adaptation in hepatocellular carcinoma”的研究性文章，利用前瞻性研究中收集的乙型肝炎病毒相关肝细胞癌（HCC）队列的整体乳酸化谱，证实了K28位点的乳酸化抑制腺苷激酶2（AK2）的功能，促进了肝癌细胞的增殖和转移。

摘要

在这里作者展示了乙型肝炎病毒相关的肝细胞癌队列的全局性乳酸化修饰图谱。通过分析蛋白质组及乳酸化修饰组学，鉴定到9275个乳酸化修饰位点，其中9256个位点位于非组蛋白，这表明乳酸化修饰是组蛋白、转录调控之外的普遍修饰。值得注意的是，乳酸化优先影响代谢途径相关酶，包括三羧酸循环、糖、氨基酸、脂肪酸和核苷酸代谢。作者进一步证实腺苷酸激酶2（AK2）的K28位点的乳酸化抑制其功能，促进了HCC细胞的增殖和转移。这项研究揭示了乳酸化修饰在调控细胞内代谢作用，可能在HCC进展中扮演着重要的角色。

研究思路

3 乳酸化与结直肠癌治疗靶点

2024年2月，中国医学科学院基础医学研究所浦洋、北京理工大学解炳腾等研究团队发表在PNAS上名为“KAT8-catalyzed lactylation promotes eEF1A2-mediated protein synthesis and colorectal carcinogenesis”的研究性文章，证实了KAT8可乳酸化修饰多种蛋白，进而促进CRC的生长和增殖，可作为CRC的潜在治疗靶点。

摘要

结直肠癌（CRC）的整体Kla丰度分布与患者的预后呈负相关。在 CRC 中检测到的乳酸化修饰蛋白中，eEF1A2 K408的乳酸化导致翻译延伸率增强和蛋白质合成增强，从而促进肿瘤发生。作者通过筛选eEF1A2相互作用蛋白，发现KAT8是一种赖氨酸乙酰转移酶，可作为乳酸的泛转移酶，负责将乳酸转移到多种蛋白质上。KAT8的缺失可抑制CRC肿瘤的生长，尤其是在高乳酸肿瘤微环境中。作为一种乳酰转移酶，KAT8可能是治疗CRC的潜在靶点。

研究思路

总 结

肿瘤细胞因为特有的对有氧糖酵解的偏好（Warberg effect），天然就会产生乳酸的堆积。而乳酸在肿瘤代谢和肿瘤免疫微环境重塑中均起到重要作用，这些作用中有重要的一部分是通过蛋白质乳酸化实现的。通过对乳酸化在肿瘤进展、治疗抗性中作用机制的挖掘，将有助于我们发现新的治疗靶标。相关研究也提示，免疫治疗与靶向乳酸代谢的联合治疗策略也值得进一步尝试。

以上几篇高分肿瘤乳酸化研究均证明了蛋白质乳酸化与肿瘤的强关联，这些研究内容深入，结果严谨，我们也提炼了一些要点供做肿瘤乳酸化的研究者参考：

1. 筛选重要的乳酸化调控位点：使用乳酸化蛋白质组学技术对样本中的蛋白质乳酸化位点进行定性定量检测，寻找实验组和对照组之间的差异乳酸化；中科新生命提供奥斯卡DIA乳酸化组产品，Astral质谱仪加持，检出位点突破19000；

2. 乳酸化位点的功能研究：可将赖氨酸（K）突变为精氨酸（R），构建功能缺失性突变。目前尚无模拟乳酸化位点的突变；

3. 寻找目标乳酸化位点的修饰酶（Writer）和去修饰酶（Eraser）是机制挖掘研究中一个重要的部分，可采用分子互作检测相关的方法寻找相关酶，并利用点突变、体外酶促修饰反应等方法验证；

4. 乳酸化的全局调控：(1)降低乳酸化可对调控乳酸生成的酶（LDHA）进行干预以抑制乳酸的生成，造成乳酸化水平的下降；(2)对于增加乳酸化，在细胞水平上可以使用乳酸钠处理细胞，在小鼠模型上，可喂食能产生高乳酸堆积的饮食。

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