Senolytics之父谈抗衰老：首个清除衰老细胞药物仍有机会成功

细胞衰老是指细胞在执行生命活动过程中，随着时间的推移，细胞增殖与分化能力和生理功能逐渐发生衰退的变化过程。衰老细胞的积累与痴呆、动脉粥样硬化、癌症、糖尿病和关节炎等疾病有关。

2015 年，由梅奥诊所 James L Kirkland 博士领导的研究小组在 Aging Cell 上发表了一篇开创性论文，Kirkland 找到了第一种清除衰老细胞的 Senolytics——将用于治疗白血病的化疗药物“达沙替尼”和作为补充剂出售的植物提取物“槲皮素”进行联用 。其中，达沙替尼靶向衰老的脂肪细胞祖细胞，而槲皮素靶向衰老的内皮细胞。后续基于该联合用药的多个实验均显示，Senolytics 不仅能够减轻衰老细胞造成的负担，还能够有效预防其导致的身体功能障碍。此后，不断有新的 Senolytics 被发现并进入临床研究。

自从发现第一个 Senolytics 以来，已经发现或创造了数百种其他药物，Senolytics 疗法也成为长寿领域最热门的选题之一，大量临床试验正在进行中，诸多公司也在寻求一系列 Senolytics 疗法与年龄相关的研究。

近日， Kirkland 在接受外媒的报道中，也表达了对衰老领域的见解，以及对于 Senolytics 药物的看法。

Kirkland 的研究重点是细胞衰老对与年龄相关的功能障碍和慢性疾病的影响，特别是开发去除这些细胞并减轻其影响的方法，以延迟、预防、减轻或部分逆转与年龄相关的慢性疾病，并延长健康寿命，即没有残疾、疼痛、依赖和慢性病。

图 | James L Kirkland 博士（来源：梅奥诊所官网）

目前，Kirkland 研究的重点领域包括：

1）细胞衰老。Kirkland 团队提出了去除衰老细胞可以提高健康寿命的想法，部分原因是观察到，与正常小鼠相比，具有延长寿命的突变小鼠的衰老细胞负担较低，而寿命短的小鼠具有更多这些细胞。

2）抗衰老药物。Kirkland 和他的团队设计了一种新策略发现了第一种抗衰老药物，即选择性消除衰老细胞的药物。他们揭示了衰老细胞用来保护自己免受它们释放的因子杀死正常细胞并损害它们附近组织的机制。Kirkland 团队随后开发了暂时禁用这些衰老细胞保护机制的方法，导致衰老细胞“自杀”而不是杀死周围的细胞。这些抗衰老药物可有效延缓、预防、缓解或治疗小鼠的多种病症和疾病。他们目前正在针对严重的衰老相关疾病进行临床试验，并显示出早期的希望迹象。

3）糖尿病、其他慢性疾病和细胞衰老。糖尿病和肥胖症与脂肪和其他组织中衰老细胞的积累有关。Kirkland 博士的小组正在研究通过清除衰老细胞或阻止它们产生导致或加剧功能障碍的因素来降低糖尿病严重程度和减轻糖尿病并发症的方法。Kirkland 实验室其他机构的合作者正在研究消除衰老细胞或它们释放的因子对阿尔茨海默病、关节炎、骨质疏松症、癌症和一系列其他疾病的影响。

Kirkland 表示，senolytics 面临的主要挑战之一是细胞衰老是一种尚未完全了解的复杂现象。

衰老可以参与预防癌症发展和组织重塑，衰老也可以在怀孕期间发生在胎盘中，并与驱动婴儿通过产道有关。所以，人类不想失去制造衰老细胞的能力，但确实希望能够摆脱已经存在一段时间并且对组织造成损害的衰老细胞。

摆脱衰老并不容易，衰老细胞通常只能被先天免疫系统清除，尤其是自然杀伤细胞。当衰老细胞数量低于某个阈值，先天免疫系统可以清除他们，但超过阈值后，衰老细胞的扩散超过了免疫系统清除他们的能力，数量增加，并有可能出现在身体的其它部位。“细胞衰老研究的最大挑战之一就是确定哪些细胞实际上已经衰老。”Kirkland 表示。

此外，Kirkland 提到，目前对于衰老并没有明确的定义。衰老细胞的确切性质取决于原始细胞类型、衰老多长时间、诱导衰老的原因以及微环境，且没有确切的衰老标志。

尽管存在挑战，但成功的抗衰老药物的社会效益显著，目前正在进行多项临床试验，其中许多是由 Translational Geroscience Network (TGN) 进行。TNG 由美国国立卫生研究院资助，汇集了梅奥诊所、哈佛和约翰霍普金斯大学等组织。

TNG 为进行这些临床试验提供了基础设施，包括监管支持、生物统计支持、从血液样本中生成存储库，以及用于老年科学分析的设施。目前，有来自 13 个机构的这些试验的生物样本集中进入并进行集中测试。

TGN 不仅研究 senolytics，它还研究像二甲双胍这样的药物，还有关于 sirtuin 激动剂、NAD 前体、抗炎药和 CD38 抑制剂的试验。

Kirkland 介绍，所有试验大概会测量 150 个参数，采集血液、尿液、痰液等样本进行表观遗传学、微生物组检测。仅在 TGN 内，就有 30 项抗衰老药物的临床试验正在进行中，另外 15 项已计划进行。试验中研究的适应症涵盖了广泛的疾病，包括儿童癌症幸存者、冠状病毒、阿尔茨海默氏症、轻度认知障碍、老年妇女虚弱、肥胖、糖尿病和肾功能障碍。

“还有针对特发性肺纤维化的试验计划，”Kirkland 说。“该试验的第一阶段部分已经发表，表明仅使用几剂抗衰老药物，老年特发性肺纤维化患者的虚弱程度就会降低。”

那么，Kirkland 对 Senolytics 将被证明是某种与年龄相关的疾病的成功干预有多乐观呢？ “三四年前，我有 0.001% 的机会证明它们可能会有效，现在我有 20% 的机会，我已经工作了足够长的时间并完成了足够多的临床试验，我仍然认为有 80% 的失败机会或 20% 的机会可能会成功。”