食管癌一线免疫治疗！默沙东Keytruda+化疗方案获美国FDA批准：将成一线治疗新标准!！
来源：本站原创 2021-03-23 19:08
Keytruda是第一个联合化疗一线治疗食管癌疗效优于化疗的抗PD-1疗法。
2021年03月23日讯 /生物谷BIOON/ --近日，默沙东（Merck & Co）肿瘤免疫疗法Keytruda（可瑞达，通用名:pembrolizumab，帕博利珠单抗）在美国监管方面迎来喜讯。根据美国FDA官方信息，该机构已批准Keytruda，联合化疗（铂+氟嘧啶），用于治疗不适合手术切除或根治性放疗（definitive chemoradiation）的转移性或局部晚期食管癌或胃食管癌（GEJ，肿瘤中心在胃食管交界处上方1-5厘米）患者。治疗食管癌方面，Keytruda的推荐剂量为每3周200mg或每6周400mg。
目前，Keytruda在美国、中国、日本被批准，作为一种单药疗法，二线治疗肿瘤表达PD-L1（合并阳性评分[CPS]≥10）的复发性局部晚期或转移性食管鳞状细胞癌（ESCC）患者。默沙东正通过其广泛的临床项目，继续研究Keytruda在胃肠道癌症的多种环境和阶段的治疗潜力，包括胃癌、肝胆癌、食管癌、胰腺癌、结直肠癌、肛管癌等。
此次最新批准基于关键III期KEYNOTE-590试验（NCT03189719）的数据。该试验评估了Keytruda联合化疗（顺铂+5-氟尿嘧啶[5-FU]）一线治疗局部晚期不可切除性或转移性食管癌和GEJ癌患者。数据显示，在整个研究群体（意向性治疗群体[ITT]）中，与化疗相比，Keytruda+化疗：（1）显著延长总生存期（中位OS：12.4个月 vs 9.8个月）、将死亡风险降低27%（HR=0.73；95%CI:0.62-0.86；p＜0.0001）；（2）显著延长无进展生存期（中位PFS：6.3个月 vs 5.8个月）、将疾病进展或死亡风险降低35%（HR=0.65；95%CI:0.55-0.76；p＜0.0001）；（3）显著提高客观缓解率（ORR：45.0% vs 29.3%）、延长了缓解持续时间（中位DOR：8.3个月 vs 6.0个月）。该研究中，Keytruda的安全性与先前的研究报道的一致。
食管癌是一种侵袭性、毁灭性的恶性肿瘤，死亡率高，除化疗外几乎没有其他治疗选择。对于新诊断、之前未经治疗的患者，迫切需要取得治疗进展。根据KEYNOTE-590试验结果，Keytruda是第一个联合化疗一线治疗食管癌与目前的标准护理化疗相比显示出优越OS、PFS、ORR疗效的抗PD-1疗法，无论肿瘤组织学或PD-L1表达状态如何。
随着此次最新批准，Keytruda将改变目前一线治疗局部晚期、不可切除或转移性食管或食管胃交界处癌患者的治疗模式。
食管癌（图片来源：medindia.net）
KEYNOTE-590是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验，共入组了749例转移性或局部晚期食管癌（包括食管腺癌和食管鳞状细胞癌[ESCC]）和食管胃交界部（GEJ）Siewert 1型腺癌患者，这些患者不适合手术切除或根治性放疗。研究中，采用PD-L1 IHC 22C3 pharmDx试剂盒对所有患者的肿瘤样本进行集中测定PD-L1状态。该研究中，这些患者被随机（1:1）分配，接受Keytruda+化疗（顺铂+5-氟尿嘧啶[5-FU]）、安慰剂+化疗（顺铂+5-氟尿嘧啶[5-FU]）治疗，直到出现不可接受的毒性或疾病进展。该研究的主要终点是总生存期（OS）和无进展生存期（PFS），由研究调查员根据RECIST 1.1进行评估（修改为最多10个靶病变，每个器官最多5个靶病变）。次要终点包括总缓解率（ORR）和缓解持续时间（DOR）。
2020年9月在2020年欧洲医学肿瘤学会（ESMO）虚拟大会上公布的详细数据如下所示：
OS数据：在首次中期分析时，中位随访10.8个月，与安慰剂相比，Keytruda+化疗在全部随机化患者（中位OS：12.4个月 vs 9.8个月；HR=0.73[95%CI:0.62-0.86]；p＜0.0001）、肿瘤表达PD-L1（CPS≥10）的ESCC患者（中位OS：13.9个月 vs 8.8个月；HR=0.57 [95%CI:0.43-0.75]；p＜0.0001）、ESCC患者（中位OS：12.6个月 vs 9.8个月；HR=0.72 [95% CI:0.60-0.88]；p=0.0006）、肿瘤表达PD-L1（CPS≥10）的患者（中位OS：13.5个月 vs 9.4个月；HR=0.62 [95%CI:0.49-0.78]；p＜0.0001）中表现出显著更优的OS结果。
PFS数据：与安慰剂相比，Keytruda+化疗在全部随机化患者（中位PFS：6.3个月 vs 5.8个月；HR=0.65 [95%CI:0.55-0.76]；p<0.0001）、ESCC患者（中位PFS：6.3个月 vs 5.8个月；HR=0.65 [95%CI:0.54-0.78]；p<0.0001）、肿瘤表达PD-L1（CPS≥10）的患者（中位PFS：7.5个月 vs 5.5个月；HR=0.51 [95%CI:0.41-0.65]；p<0.0001）中表现出显著更优的PFS结果。
ORR和DOR数据：与安慰剂相比，Keytruda+化疗在全部随机化患者中表现出更优的ORR数据（45.0% vs 29.3%；p＜0.0001）和DOR数据（中位DOR：8.3个月 vs 6.0个月）。
安全性：治疗相关不良事件（TRAE）导致Keytruda+化疗组19.5%的患者、化疗组11.6%的患者停药。Keytruda+化疗组有71.9%的患者、化疗组有67.6%的患者发生3～5级TRAE。Keytruda+化疗组有9例、化疗组有5例发生治疗相关死亡。任何级别的免疫介导不良事件发生在Keytruda+化疗组25.7%、化疗组11.6%的患者中。
食管癌是一种特别难治疗的癌症，从食道内层（粘膜）开始向外生长。食管癌主要有2种类型：鳞状细胞癌和腺癌。在全球范围内，食道癌是第七大最常诊断的癌症，也是第六大癌症死亡原因。据估计，2018年，全世界新增食管癌病例超过57.2万例，死亡人数近50.9万人。在中国，食管癌是第五大最常见的癌症，也是第四大癌症死亡原因，90%的食管癌是鳞状细胞癌。
Keytruda属于PD-(L)1肿瘤免疫疗法，通过提高人体免疫系统的能力来帮助检测和对抗肿瘤细胞。Keytruda是一种人源化单克隆抗体，阻断PD-1与其配体PD-L1和PD-L2之间的相互作用，从而激活可能影响肿瘤细胞和健康细胞的T淋巴细胞。
截止目前，在全球范围内，已有10款PD-(L)1肿瘤免疫疗法获批上市，Keytruda是该领域的领头羊，已批准多个治疗适应症，2020年全球销售额达到143.8亿美元，较上一年增长幅度达30%。
默沙东拥有业界最大规模的免疫肿瘤学临床开发项目，目前有超过1300个临床试验正在调查Keytruda在多种类型肿瘤和治疗背景中的作用。Keytruda临床项目旨在了解该药在癌症中的作用以及可能预测患者从Keytruda治疗中受益的因素，包括探索几种不同的生物标志物。（生物谷Bioon.com）
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