Sci Signal：一种“变节”蛋白质或会促进病毒在肝脏中横行霸道 有望成为开发肝癌疗法的新型靶点！

2021年8月31日 讯 /生物谷BIOON/ --肝脏的慢性病毒感染可能会导致器官功能障碍最终发展为肝脏肿瘤，其特点是病毒不受免疫系统的限制而发生增殖；尽管几十年来科学家们已经知道，肝脏的慢性病毒感染会导致癌症发生，但直到最近他们才充分认识到分子信号的中断是如何为病毒诱导的肝癌创造条件的。近日，一篇发表在国际杂志Science Signaling上题为“The transmembrane serine protease hepsin suppresses type I interferon induction by cleaving STING”的研究报告中，来自国立台湾大学等机构的科学家们通过研究发现了一种特殊的跨膜酶或在损伤肝脏细胞上发挥着强大的作用，跨膜酶，即一种嵌入到细胞上的蛋白质，其活性部分在细胞表面以下和表面以上。

图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34131022/

这种名为hepsin的酶类是由宿主自身产生的，其能增加机体对肝癌的易感性，因为其是一种所谓的“生物学叛徒”，其在病毒感染的环境中尤其活跃；当研究人员在实验室中研究仙台病毒和疱疹病毒这两种病毒时，他们在实验室中观察到了这种破坏性的活动，但涉及到肝脏感染和癌症的主要健康危机全部集中在乙肝和丙肝上。事实证明，hepsin并不会扰乱病毒本身在肝脏中所造成的破坏，其还会不可逆地损伤一种名为STING的保护性蛋白，一旦STING被破坏，病毒就能自由地在肝脏中横行霸道。

研究者Fu Hsin说道，本文研究为我们提供了新的见解，肝脏的慢性病毒感染会导致器官的功能异常和肝细胞癌的发生。这种跨膜丝氨酸蛋白酶hepsin能通过裂解STING来抑制I型干扰素的诱导。研究者认为，hepsin能抑制机体自身由STING所发起的自然抗病毒反应，STING代表了干扰素基因的刺激者（Stimulator of Interferon Genes），当其完好无损时，其信号活性会参与到释放大量的抗病毒干扰素的过程中。

STING的激活会刺激编码I型干扰素的基因的表达，这就会作为抗病毒反应的一部分；I型干扰素包括一个大的蛋白质亚群，其会帮助调节免疫系统的活性；除了在激活控制病毒活性的干扰素中所扮演的角色外，STING的激活还在机体的抗肿瘤免疫力中发挥主要作用，从而就能使其在整个先天性免疫反应中发挥重要角色。就时间而言，STING应该在先天性免疫反应的早期阶段被激活，这时病毒会被察觉到，且需要刺激免疫系统的一系列分子来攻击，从而发起全面攻击；但实际上，hepsin会将STING切碎，从而使得先天性免疫反应失效；而被hepsin所破坏的的免疫系统组分就是I型干扰素，这些蛋白质不仅能杀灭病毒，而且对于调动免疫系统其它成分的信号活性也至关重要。

图中显示标记的STING和HA-HPN蛋白在肝脏细胞中的分布。

图片来源：Fu Hsin,et al. Science Signaling (2021). DOI:10.1126/scisignal.abb4752

研究者指出，主要存在于肝脏细胞中的Hepsin在病毒感染期间会抑制I型干扰素的诱导，如果没有I型干扰素，病毒感染可以在很大程度上不受控制地发展；文章中研究人员在实验室中观察到了hepsin是如何攻击STING的，他们在受感染的小鼠胚胎成纤维细胞和人类肝脏细胞中观察到了这一损伤，研究者断言，hepsin与STING会共同定位到内质网中，并对其进行分解。免疫系统的一个主要角色就是防止病毒侵袭细胞，但当hepsin裂解STING时，就会在持续的肝脏感染过程中为肝癌的发生创造条件；本文研究不仅解析了一种信号分子被损伤的分子机制，还阐明了一种微不足道的跨膜酶如何在诱发这种破坏上扮演着关键角色。

研究者认为，首先掌握癌症发生的基本分子机制才有可能为开发预防肝癌的新方法提供新的思路，比如开发阻断hepsin的药物策略等；干扰素的释放在肝脏感染期间至关重要，原因不止一个，这不仅仅是干扰素平息病毒感染的问题，这些抗感染蛋白质还会刺激附近细胞的抗病毒途径，而hepsin不仅能通过阻断干扰素的释放来使肝脏感染恶化，异常的hepsin活性还会参与到非感染性疾病的发病过程中，从而让疾病恶化。

Hepsin会让肝脏细胞对病毒感染易感，并可能会导致前列腺癌细胞对依赖于STING激活的免疫疗法反应不佳；综上，本文研究结果揭示了hepsin在抑制STING介导的I型干扰素诱导过程中所扮演的角色，这或许会促进肝脏细胞对慢性病毒感染的易感性。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Fu Hsin,Yu-Chen Hsu,Yu-Fei Tsai, et al. The transmembrane serine protease hepsin suppresses type I interferon induction by cleaving STING, Science Signaling (2021). DOI:10.1126/scisignal.abb4752