Nature：肠道的秘密地图！揭秘健康与炎症下的肠道适应性

肠道在体内保持着微妙的平衡，在吸收营养和水分的同时与肠道微生物组保持着健康的关系，但在乳糜泻、溃疡性结肠炎和克罗恩病等疾病中，肠道的部分区域会破坏这种平衡。科学家们并不完全了解肠道的不同区域如何抵抗或适应环境的变化，以及这种变化在疾病中是如何被打破的。

如今，来自布罗德研究所和麻省总医院的研究人员分析了整个小鼠肠道，绘制了健康肠道中以及在炎症等干扰下的基因表达、细胞状态和位置图。他们确定了对肠道不同区域的细胞类型和状态的严格调控，以及受免疫信号控制的独特结肠区段。这些发现揭示了肠道对干扰的惊人适应性和复原力，并强调了考虑细胞过程如何在组织或器官的不同部位受到调控和发生变化的重要性。相关研究结果于2024年11月20日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Spatially restricted immune and microbiota-driven adaptation of the gut”。论文通讯作者为布罗德研究所的Ramnik Xavier。论文第一作者为Xavier实验室的Toufic Mayassi和Chenhao Li。

Mayassi说，“肠道，特别是结肠，已经被研究了几十年了，但以前还没有以这种方式来描述它，这两者都迫使我们重新评估许多不同的研究，并为未来的研究打开了一扇窗。这项研究表明，真地必须将控制特定器官的空间关系整合到人们的思维中，我们希望我们的研究提供了一个平台和框架，有助于将以前和未来的发现放在背景中。”

Xavier说，“我们构建了整个肠道的蓝图，这是一项了不起的成就。我们如今有办法研究整个肠道器官，研究基因变异的影响以及与饮食、微生物组和胃肠道疾病有关的免疫反应，并设计许多其他实验。”

绘制肠道图

以前的许多肠道研究都是在培养皿中观察细胞或类似器官的细胞组合。虽然这种方法为研究与疾病有关的特定基因变异的功能提供了一个受控环境，但它们并不能说明来自完整器官不同部位的细胞是如何相互作用从而导致疾病的。

2021年，研究肠道免疫反应的Mayassi与Li联手，利用空间转录组学和计算方法建立了整个小鼠小肠和结肠的全面基因表达图谱。

令他们惊讶的是，当某些因素发生变化时，肠道的空间组成——各种细胞类型的相对位置及其表达的基因，仍然保持相对稳定。在有肠道微生物群和没有肠道微生物群的动物中，以及在夜间或白天采集的组织中，肠道空间组成都保持不变，这表明肠道微生物组或昼夜节律都不会影响这种空间景观。

肠道转录景观的经验和计算构建

肠道还显示出恢复能力。当Mayassi用一种已知会诱发炎症的分子处理这些小鼠时，基因表达和细胞空间分布发生了变化，但一个月后有恢复正常的迹象，三个月后几乎完全恢复。这些研究结果表明，肠道从炎症带来的变化中恢复过来的能力可能对肠道健康和功能至关重要。

Li说，“作为一名计算生物学者，参与生成和探索这样一个独特的数据集令人兴奋。它为开发空间数据分析工具打开了一扇大门，并为未来的小肠和大肠研究设计提供了参考。”

免疫控制

虽然肠道对许多影响因素保持稳定，但这种器官内的独特壁龛受到肠道微生物群的影响，并显示出适应的迹象。与无菌小鼠相比，拥有正常肠道微生物组的小鼠在结肠的特定区域表达了独特的基因。

通过单细胞 RNA 测序，作者发现这些变化发生在三种结构细胞类型中。特别是，分泌粘液的杯状细胞（goblet cell）只有在ILC2（一种免疫细胞）存在的情况下才会表达这些基因。

下一步，作者计划运用他们的方法研究其他因素，包括性别、饮食、食物过敏以及炎症性肠病等疾病的遗传风险因素如何影响肠道的空间景观。他们还希望阐明小鼠的研究结果与人类肠道空间控制的关联程度。（生物谷Bioon.com）

参考资料：

Toufic Mayassi et al. Spatially restricted immune and microbiota-driven adaptation of the gut. Nature, 2024, doi:10.1038/s41586-024-08216-z.