Nature：中外科学家构建出迄今为止最全面的人类衰老骨骼肌的单细胞图谱

在社会迅速老龄化的今天，科学家们需要详细了解与衰老相关的疾病的病因和进展。骨骼肌是人体的关键运动系统，在人体代谢调节中起着举足轻重的作用。随着年龄的增长，尤其是 80 岁以上的人，骨骼肌会出现肌少症（sarcopenia），即肌肉质量和功能逐渐丧失。

肌少症不仅会增加个人的残疾，还会导致老年人的一般功能迅速下降，使他们变得更加虚弱。人们对其其中的内在机制还不甚了解。到目前为止，人们还没有从单细胞水平系统地研究过肌少症的生物学基础。

在一项新的研究中，来自西班牙巴庞培法布拉大学、巴伦西亚大学、美国Altos 实验室、中国华大基因研究院、广东药科大学附属第一医院和中国科学院广州生物医药与健康研究院等研究机构的研究人员分析了来自 31 个不同性别、年龄和地区背景的个人的下肢肌肉活检样本中 387000 个细胞的基因表达和表观遗传状态。通过这些数据，他们勾勒出了迄今为止最全面的人体骨骼肌衰老单细胞图谱。相关研究结果于2024年4月22日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Multimodal cell atlas of the ageing human skeletal muscle”。

这项国际合作由巴庞培法布拉大学医学与生命科学系 ICREA 研究教授、现任圣地亚哥阿尔托斯实验室科学研究所首席研究员的 Pura Muñoz-Cánoves 博士和华大基因研究院的 Miguel A. Esteban 博士领导。

Muñoz-Cánoves博士说，“作为迄今为止在单细胞水平上最详尽的人类衰老肌肉图谱，这项研究将为衰老、肌少症和虚弱领域提供参考。”

人体骨骼肌主要由肌纤维组成，分为两种类型。1型肌纤维主要参与耐力运动，如长跑或骑自行车。它们的特点是肌肉收缩速度慢，有氧代谢旺盛，线粒体活动丰富。2 型肌纤维在跳跃、短跑和举重等需要突然爆发力的体力活动中非常重要。它们的肌肉收缩速度更快，更容易疲劳，主要依靠无氧代谢产生能量。

这项新的研究描述了骨骼肌细胞群体（包括多核肌纤维和传统的单核细胞中的单个细胞核）如何随着衰老而发生变化，以及这些变化背后的多细胞网络。通过将这些数据与遗传数据进行比较，他们还找出了预测肌少症易感性的关键因素。

这些作者发现随着人类年龄的增长，2型肌纤维在衰老过程中会不断退化，而1型肌纤维则保持相对稳定，能更好地承受衰老带来的压力。在衰老过程中，细胞代谢也会受到影响。1型肌纤维的糖酵解功能增强，而2型肌纤维的氧化功能增强。重要的是，衰老过程中会出现新的促再生和促退行性肌纤维亚型。这些新的肌纤维亚型可能是诱导衰老肌肉退化级联反应的重要因素，也可能是干预的靶标。

肌肉可以自我修复。这主要是由肌肉干细胞完成的，它们在受伤后开始增殖并分化成肌肉细胞，所产生的肌肉细胞相互融合或与现有肌纤维融合，以修复受损肌肉。这些作者发现，在衰老的肌肉中，这些干细胞退出静止状态，过早进入启动状态，导致再生能力下降。

图片来自Nature, 2024, doi:10.1038/s41586-024-07348-6

与此同时，在衰老过程中，内皮细胞也会发生变化，促炎和趋化信号增加，而免疫细胞数量增加并启动炎症程序。这些变化使肌肉在受伤时更容易退化，并可能促进全身炎症，加速老年人整体身体功能的衰退。

此外，通过与基因数据的交叉对比，这些作者在染色质（人类细胞中形成染色体的 DNA 和蛋白混合物）中发现了与肌少症易感性相关的细胞类型特异性位点。这些发现为人们今后诊断和治疗肌少症提供了潜在的新靶标。

A. Esteban博士说，“我们的联合研究为了解人类骨骼肌衰老提供了一个新的视角，也为制定预防和治疗策略提供了令人振奋的科学依据。”

论文共同第一作者、华大基因研究院的Yiwei Lai博士说，“这种图谱是国际合作和大规模并行单细胞图谱分析技术发展的产物。”

论文共同第一作者、来自巴庞培法布拉大学和Altos实验室的Ignacio Ramírez-Pardo说，“我们的单细胞核表达分析为研究传统研究无法表征的细胞群体提供了可能，例如来自多核骨骼肌纤维的肌核（myonuclei）。”

来自 Altos 实验室和巴庞培法布拉大学的 Joan Isern 博士、Eusebio Perdiguero 和 Antonio Serrano 也不约而同地补充说，“将这种人类肌肉衰老图谱与之前的非人灵长类动物和其他物种的细胞图谱进行比较将非常重要，因为这将有助于建立物种间的适应性比较和预测疾病易感性”。

来自巴伦西亚大学的Mari Carmen Gómez-Cabrera博士和来自巴伦西亚Arnau de Vilanova医院的Julio Doménech-Fernández博士强调说，“该图谱也将成为未来对神经肌肉疾病患者进行研究的重要参考”。

Muñoz-Cánoves博士说，“我们希望这将成为许多后续研究的基础，以减缓甚至阻断老年人的肌少症、虚弱症和肌肉退化，促进身体更健康地衰老，延长寿命。”

这项新的研究表明了国际合作和多学科团队协作在应对关键科学挑战方面的重要性。通过进一步扩大样本量并在不同情况下使用身体其他部位的肌肉样本，这些作者旨在建立一种更全面的图谱，以提高对肌肉功能和肌肉衰老的认识，并为应对老龄化社会所面临的挑战展示出乐观的态度。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Yiwei Lai et al. Multimodal cell atlas of the ageing human skeletal muscle. Nature, 2024, doi:10.1038/s41586-024-07348-6.

International scientific collaboration produces a comprehensive atlas of human skeletal muscle aging
https://www.upf.edu/en/web/guest/home/-/asset_publisher/1fBlrmbP2HNv/content/atles-exhaustiu-de-l-envelliment-del-m%C3%BAscul-esquel%C3%A8tic-hum%C3%A0/10193/maximized