Cancer Cell：新研究揭示肿瘤内的产乳酸菌导致癌细胞对放疗产生抵抗力机制

在一项新的研究中，来自美国德克萨斯大学 MD 安德森癌症中心的研究人员发现，一种存在于肿瘤内的产生乳酸的细菌（下称产乳酸菌）---惰性乳酸杆菌（Lactobacillus iners）---通过重编程代谢信号通路，使得癌细胞对放疗产生抵抗力。他们还发现，惰性乳酸杆菌与宫颈癌患者较差的临床结果有关。这表明存在于多种癌症中的惰性乳酸杆菌可能成为新的治疗靶标。相关研究结果于2023年10月19日在线发表在Cancer Cell期刊上，论文标题为“Tumor-resident Lactobacillus iners confer chemoradiation resistance through lactate-induced metabolic rewiring”。

论文通讯作者、德克萨斯大学 MD 安德森癌症中心放射肿瘤学助理教授Lauren Colbert博士说，“这种产乳酸菌似乎负责改变信号通路，使癌细胞使用乳酸而不是葡萄糖来促进生长和增殖，以抵御放疗后的氧化应激。这有望引发治疗变革。我们目前正在研究针对这种特定肿瘤内细菌的新方法。我们希望这些努力能让我们找到能造福多种类型癌症患者的方法。”

宫颈癌是一种与人类乳头瘤病毒（HPV）相关的癌症，其发病方式类似于肛门癌和头颈癌，在显微镜下和基因组学上也很相似。这些类型的癌症通常采用不同剂量的放疗。

宫颈癌通常对治疗反应良好，但有些患者会产生治疗抵抗力，这促使Colbert和她的同事们研究肿瘤微生物组（tumor microbiome）在驱动不同反应中的作用。他们利用微生物组测序、靶向细菌培养物和体外模型来研究这种情况下的肿瘤微生物组。

宫颈癌提供了一个更容易反复进行肿瘤微生物组取样的机会，使得这些作者能够对2015年9月至2022年3月期间接受化疗的101名宫颈癌患者的肿瘤驻留细菌进行大规模测序分析和靶向培养。

图片来自Cancer Cell, 2023, doi:10.1016/j.ccell.2023.09.012。

他们发现，即使考虑到已知的临床风险因素、肠道微生物组因素以及肿瘤和患者血液中的免疫环境因素，惰性乳酸杆菌仍与放疗反应差、无复发生存期（recurrence-free survival, RFS）和总生存期（overall survival, OS）下降有关。因此，这导致他们还对患者样本中的这种特定细菌进行了靶向培养。

惰性乳酸杆菌属于发酵细菌，能产生乳酸作为代谢终产物。在这项新的研究中，这些作者发现肿瘤内的惰性乳酸杆菌会产生 L-乳酸，癌细胞会用这种乳酸代替葡萄糖为代谢循环提供燃料，并对抗放疗后出现的氧化应激。在许多癌症类型中，肿瘤乳酸和乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase, LDH）表达已经与肿瘤的侵袭性生长和存活率低下有关。

这些作者通过在体外向癌细胞引入产生乳酸的惰性乳酸杆菌，诱导癌细胞产生抵抗力，导致肿瘤细胞的代谢通路重编程，以利用增加的乳酸。他们还发现，惰性乳酸杆菌在肿瘤内具有健康患者所不具备的功能，这表明这种细菌本身的某些变化可能发生在癌症产生之前。

虽然这项新研究的重点是惰性乳酸杆菌，但是这些作者观察到其他与肿瘤相关的产乳酸菌与多种癌症的不良生存率之间存在密切联系，并指出在一部分肺癌、结直肠癌、皮肤癌和头颈癌中，有40%的产乳酸菌物种与无复发生存期相关。

Colbert及其同事目前们正在开发专门特异性靶向肿瘤内产乳酸菌的新方法，包括递送抗癌药物来改善多种癌症类型患者的预后。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

1. Lauren E. Colbert et al. Tumor-resident Lactobacillus iners confer chemoradiation resistance through lactate-induced metabolic rewiring. Cancer Cell, 2023, doi:10.1016/j.ccell.2023.09.012.

2. Lactate-producing bacteria inside tumors found to promote resistance to radiation therapy
https://www.mdanderson.org/newsroom/lactate-producing-bacteria-inside-tumors-promote-resistance-radiation-therapy.h00-159622590.html