JECCR：广医一院何建行/梁文华团队首次揭示，老牌抗过敏药可诱导肺癌细胞凋亡和焦亡！

近日，广州医科大学附属第一医院何建行、梁文华团队在Journal of Experimental & Clinical Cancer Research期刊发表的最新研究成果显示[1]，服用氯雷他定还与肺癌患者更好的预后有关，背后原因可能是氯雷他定可诱导肺癌细胞凋亡和细胞焦亡（pyroptosis），并减弱肺癌细胞上皮-间质转化（EMT）能力，这些都为氯雷他定参与肺癌治疗提供了可能。

论文核心内容总结

此前就有观点认为，氯雷他定等抗组胺类抗过敏药物有着抗癌潜力，它们有可能直接抑制癌细胞增殖，还能对传统化疗起增敏作用[2-3]，但探索大多还停留在实验室层面，最好能先用真实世界数据，评估一下服用氯雷他定与癌症患者预后的关系。

广医一院团队的本次研究就以此为切入点展开，研究者们首先回顾性分析了2006-2018年间收治的4500余例肺癌患者（非小细胞/小细胞肺癌患者均被纳入，其中肺腺癌占比近80%），而有近三成患者（n=1299/28.7%）服用过氯雷他定，这个样本量和用药比例可都不低。

分析显示，服用氯雷他定与患者总生存期（OS, aHR=0.708）和无病生存期（DFS, aHR=0.859）显著更好相关，在OS分析中还出现了剂量依赖性关系，看下面的数据图就一目了然。而且，氯雷他定还是整个分析中为数不多的几种与OS/DFS显著改善均有相关性的药物之一，因此被选为了后续的探索重点。

服用氯雷他定与肺癌患者预后显著更好有关

接下来的细胞实验显示，只需中等浓度的氯雷他定处理，就能有效抑制肺癌细胞的EMT能力，使其迁移和侵袭能力减弱，癌细胞的集落形成率也大幅降低（80-90%），同时细胞衰老、凋亡和细胞周期、p53等信号通路出现了明显的基因表达富集。

中等浓度氯雷他定处理，还使肺癌细胞内的caspase‐3/8裂解增强，提示氯雷他定还可能诱导凋亡以外的其它类型细胞死亡，研究者们注意到PPARγ表达水平也出现了上调，而这会使介导细胞焦亡的GSDMD蛋白转录明显增强；进一步提高氯雷他定浓度至2倍IC50水平时，研究者们就观察到了细胞焦亡的发生，且诱导凋亡和促细胞焦亡之间还存在相互影响。

最后，研究者们在小鼠实验中基本复现了上述细胞实验的发现，即氯雷他定处理能够有效抑制癌症发生发展和远处转移，并激活p53等信号通路，而且小鼠体内形成的肿瘤血管密度也显著降低，符合既往研究中抗组胺药可抑制肿瘤新生血管生成的发现。

氯雷他定处理在小鼠实验中也可有效抑癌

研究者们在论文中表示，本次发现提示氯雷他定及其它抗组胺药或可成为肺癌治疗中的新型辅助手段，值得进一步开展充分的临床研究和机制探索，如果能在未来阐明氯雷他定诱导癌细胞凋亡和促进细胞焦亡之间的复杂关系，那可就再好不过啦。

参考文献：

[1]Liu X, Zhong R, Huang J, et al. Loratidine is associated with improved prognosis and exerts antineoplastic effects via apoptotic and pyroptotic crosstalk in lung cancer[J]. Journal of Experimental & Clinical Cancer Research, 2024, 43: 5.

[2]Ellegaard A M, Dehlendorff C, Vind A C, et al. Repurposing cationic amphiphilic antihistamines for cancer treatment[J]. EBioMedicine, 2016, 9: 130-139.

[3]Nguyen P L, Cho J. Pathophysiological roles of histamine receptors in cancer progression: implications and perspectives as potential molecular targets[J]. Biomolecules, 2021, 11(8): 1232.