Cancer Cell：抗组胺药通过增强T细胞激活来改善免疫治疗反应

2021年11月30日讯/生物谷BIOON/---抗组胺药（antihistamine）经常用于治疗过敏。在一项新的临床前研究中，来自美国德克萨斯大学MD安德森癌症中心的研究人员发现用抗组胺药治疗与免疫检查点抑制剂的反应改善有关。他们发现组胺受体H1（HRH1）在肿瘤相关巨噬细胞（TAM）中发挥作用，抑制肿瘤微环境中的T细胞激活。相关研究结果于2021年11月24日在线发表在Cancer Cell期刊上，论文标题为“The allergy mediator histamine confers resistance to immunotherapy in cancer patients via activation of the macrophage histamine receptor H1”。

如果这些发现在前瞻性临床试验中得到重现，那么靶向HRH1可能与免疫检查点阻断相结合，用于克服对免疫疗法的抵抗性并改善临床结果，特别是对于那些预先存在过敏或高血浆组胺水平的患者。

论文共同第一作者、德克萨斯大学MD安德森癌症中心分子与细胞肿瘤学讲师Yi Xiao博士说，“在寻找可能影响免疫疗法反应的因子时，我们惊讶地发现，作为一种过敏反应的介质，抗组胺药物与患者的预后明显改善有关。通过仔细观察这种关系，我们发现组胺通过其受体HRH1，可以促进癌细胞的免疫逃避和对免疫疗法的抵抗。”

抗组胺药与免疫疗法结果的改善有关

作为一种免疫疗法，免疫检查点抑制剂通过阻断某些调节T细胞活性的检查点蛋白来发挥作用，这会解除对T细胞的抑制，使它们产生抗肿瘤反应并消除癌细胞。免疫检查点阻断为许多患者提供了持久的反应，但并非所有患者都能同样受益。因此，人们希望更好地了解导致免疫疗法敏感性或抵抗性的因素。

这项研究开始时，这些作者调查了其他常用药物是否可能影响对免疫检查点抑制剂的反应。他们对在德克萨斯大学MD安德森癌症中心接受免疫检查点抑制剂治疗的患者的临床数据进行了回顾性分析。

在那些患有黑色素瘤或肺癌的患者中，同时使用靶向HRH1的抗组胺药与显著改善的生存结果相关。乳腺癌或结肠癌患者也显示出类似的趋势，尽管由于样本量相对较少，数据没有达到统计学意义。

通过使用癌症基因组图谱（The Cancer Genome Atlas）和其他公开的患者癌症数据，这些作者还发现肿瘤中HRH1的高表达与T细胞功能障碍的标志物、对免疫检查点抑制剂的不良反应和较差的生存结果有关。

组胺受体在肿瘤微环境中发挥作用，抑制T细胞的激活

根据观察到的这些相关性，这些作者试图阐明HRH1及其配体组胺对免疫反应的可能贡献。他们发现这两种蛋白在肿瘤微环境中都有升高，但它们似乎并不是来自同一来源。HRH1不存在于癌细胞中，但在肿瘤微环境中某些类型的TAM中高度表达，这些TAM被称为M2样巨噬细胞（M2-like macrophage），有助于免疫抑制。相反，癌细胞似乎是患者样本和癌细胞系中组胺水平增加的一个主要来源。

在临床前模型中，阻断巨噬细胞表面上的HRH1---通过基因敲除或抗组胺药治疗---减少了TAM的免疫抑制活性，导致T细胞激活增加，并抑制了肿瘤的生长。

为了了解TAM中的HRH1如何影响T细胞的活性，这些作者观察了TAM表面上的其他调节受体。阻断HRH1的活性减少了VISTA的膜定位，其中VISTA是一种抑制性受体，已知可抑制T细胞的激活。此外，阻断HRH1引起了基因表达的广泛变化，导致TAM从M2样特征转变为与M1样巨噬细胞相一致的更促进炎症的状态。

图片来自Cancer Cell, 2021, doi:10.1016/j.ccell.2021.11.002。

这些机理数据表明，HRH1在TAM中的作用是促使TAM向免疫抑制性M2样状态转变，并增加抑制性检查点VISTA的膜表达，最终导致T细胞功能障碍和抗肿瘤反应抑制。

靶向HRH1能增强临床前模型中免疫检查点阻断反应

在乳腺癌和黑色素瘤的临床前模型中，将抗组胺药与免疫检查点阻断药结合使用，比单独使用免疫检查点阻断药增强了疗效，延长了生存期。此外，抗组胺药在临床前模型中取得了与抗VISTA抗体治疗类似的反应，目前正在进行临床试验评估。

此外，这些作者使用了一种过敏性疾病的临床前模型来研究对肿瘤进展的影响。在诱发过敏后，组胺水平和肿瘤生长相对于对照组有所增加。然而，这些影响可以通过抗组胺药治疗得到逆转。

同样地，这些作者证实了癌症患者的血浆组胺水平与免疫检查点抑制剂反应之间的相关性。这些发现表明，过敏引起的或癌细胞产生的组胺水平升高，可能有助于抑制抗肿瘤反应。

论文通讯作者、德克萨斯大学MD安德森癌症中心的Dihua Yu博士说，“我们的临床前研究结果表明，抗组胺药有可能增强对免疫疗法的反应，特别是在那些血液中组胺水平高的人身上。还有更多的研究工作要做，但我们很高兴继续探索抗组胺药的潜在治疗应用，它提供了一种廉价的方法，副作用最小。”

展望未来，这些作者正在努力设计前瞻性临床试验，以评估抗组胺药和免疫检查点抑制剂在癌症患者中的组合使用。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Hongzhong Li et al. The allergy mediator histamine confers resistance to immunotherapy in cancer patients via activation of the macrophage histamine receptor H1. Cancer Cell, 2021, doi:10.1016/j.ccell.2021.11.002.