Nature：新研究揭示组蛋白血清素化调节室管膜瘤的发生

在一项新的研究中，来自贝勒医学院和圣犹大儿童研究医院的研究人员重点揭示了神经元信号传导、DNA相关蛋白的修饰和发育程序是如何交织在一起驱动脑癌恶变的。他们揭示了肿瘤与神经元之间相互作用的功能相关性，这种相互作用可调节称为室管膜瘤（ependymoma）的脑瘤的生长。相关研究结果于2024年7月31日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Histone serotonylation regulates ependymoma tumorigenesis”。

论文共同通讯作者、贝勒医学院癌症神经科学中心主任Benjamin Deneen教授博士说，“室管膜瘤是第三种最常见的小儿脑肿瘤。这种肿瘤具有侵袭性，对化疗具有抗药性，而且缺乏肿瘤特异性疗法，导致患者生存率低下。”

论文共同通讯作者、圣犹大儿童研究医院的Stephen Mack博士说，“在过去三十年中，我们并没有对患者的生存率产生影响。一个主要因素是对这种疾病的认识不足。我们与Deneen实验室合作的动机是分析室管膜瘤的生物学特性，以此作为开发新疗法的基础。”

以前的研究已表明，在其他类型的脑肿瘤中，肿瘤周围的大脑活动会影响肿瘤的生长。论文第一作者、Deneen实验室研究生Hsiao-Chi Chen说，“在这项新的研究中，我们研究了大脑活动是否在室管膜瘤的生长中发挥作用，特别是在由一种名为ZFTA-RELA的蛋白驱动的侵袭性极强的室管膜瘤类型中。我们与Mack实验室合作开发了一种动物模型来研究这种罕见的小儿脑瘤，并在人类肿瘤样本中验证了这些发现。”

研究团队发现了室管膜瘤环境中神经元活动异常的证据，并研究了这是否会影响室管膜瘤的生长。他们发现，一些神经回路的过度活跃促进了肿瘤的生长，而另一些神经回路的过度活跃却出人意料地减少了肿瘤的生长，这在以前从未有过描述。他们的研究揭示了调节肿瘤生长的一连串新事件，这可能具有治疗用途。

Chen说，“首先，我们发现，位于大脑中名为背侧中缝核（dorsa raphe nucleus, dRN）的区域的正常神经元会向室管膜瘤生长的皮层投射。这些神经元会分泌血清素（serotonin），这是一种在神经细胞间传递信息的脑化学物质，它能出人意料地减缓肿瘤的生长。”

有趣的是，室管膜瘤细胞携带一种血清素转运体，这是一种在细胞内输入血清素的分子。Chen说，“我们惊讶地发现，血清素进入室管膜瘤细胞后，会与组蛋白H3结合，而组蛋白H3是一种与DNA紧密相关的蛋白。组蛋白血清素化（histone serotonylation），即在组蛋白上添加血清素，可调节肿瘤生长。在动物模型中，促进组蛋白血清素化会增强室管膜瘤生长，而阻止组蛋白血清素化则会减缓这种生长。”

Deneen说，“在室管膜瘤中发现组蛋白血清素化引起了我们的兴趣，因为我们实验室之前的一项研究显示，给组蛋白添加血清素会影响细胞开启哪些基因。”

研究团队发现室管膜瘤中的组蛋白血清素化会增加转录因子的表达，而转录因子是调控其他基因表达的基因。Chen说，“我们重点研究了转录因子ETV5，它的过度表达会加速肿瘤生长。但它是如何做到这一点的呢？”

接下来的实验表明ETV5 的表达引发了染色质三维结构的变化，其中染色质是 DNA 和蛋白质的结合体，经压缩后可形成染色体。这种三维变化阻止了编码神经递质（介导神经活动的分子）的基因的激活。

图片来自Nature, 2024, doi:10.1038/s41586-024-07751-z

研究团队重点研究了一种名为神经肽Y（neuropeptide Y, NPY）的神经递质，发现生长中的肿瘤几乎没有NPY。通过重塑周围突触或神经元与神经元之间的通信，恢复肿瘤中的NPY水平减缓了肿瘤进展和肿瘤相关的神经过度活跃。

Deneen 说，“我们知道，脑肿瘤释放的因子会重塑突触，使其趋于过度活跃。在这项新的研究中，我们发现相反的情况也会发生，室管膜瘤会释放抑制兴奋性突触重塑的因子，而抑制这种机制对于肿瘤进展至关重要。”

Mack说，“这项新的研究重新定义了我们对脑瘤细胞如何生长以及它们如何利用周围环境中的因素触发肿瘤产生的认识，这让我感到非常兴奋。我同样感到兴奋的是，这项新的研究揭示了许多新的研究途径，未来可能会产生新的疗法，而这正是治疗这种毁灭性疾病所急需的。” （生物谷Bioon.com）

参考资料：

Hsiao-Chi Chen et al. Histone serotonylation regulates ependymoma tumorigenesis. Nature, 2024, doi:10.1038/s41586-024-07751-z.