Sci Rep：科学家识别出有望帮助开发新型抗癌疗法的新型潜在靶点蛋白—RPS-12

2021年2月4日 讯 /生物谷BIOON/ --近日，一项刊登在国际杂志Scientific Reports上的研究报告中，来自俄罗斯远东联邦大学等机构的科学家们通过利用果蝇发育中的眼睛作为检测平台进行研究发现，一种名为RPS-12的蛋白的过量产生似乎会诱发三阴性乳腺癌和某些恶性肿瘤的发生，当胚胎发育时，这种蛋白质能间接开启一种重要的胞内信号通路，但这在成年人健康的细胞中却被关闭了。

基于本文研究结果，科学家们在肿瘤靶向性疗法开发上又向前迈进了一步，这种疗法的思路是识别出在肿瘤开始或进展过程中扮演指导性作用的靶向性蛋白，以便能抑制肿瘤的生长同时给健康细胞尽可能减少损伤；利用果蝇和三阴性乳腺癌患者机体中衍生的cDNA文库，研究人员启动了一项大规模的潜在新型人类癌基因的筛查工作，即在突变后能激活癌变转化元件的基因等。为了寻找潜在的靶点，研究者将来自人类肿瘤中发现的基因插入到了果蝇的基因组中，从而就能驱动这些基因在昆虫眼中的错误表达，此外研究者还在敏感器官的发育过程中发现了潜在的缺陷。

图片来源：FEFU

当移植了人类蛋白RPS-12后，果蝇的眼睛开始收缩并获得了镜子般的外观。研究者Vladimir Katanaev解释道，这一现象让我想起了上世纪20年代果蝇遗传学研究之父Thomas Morgan所发现的经典光滑表型（classic glazed phenotype），直到20世纪90年底啊人们才开始了解到这种突变或会影响无翅基因（Wingless gene），果蝇的基因与WNT基因相互对应，而WNT基因则会诱发人类机体中同名的信号通路传导。WNT信号通路的活性对于胚胎阶段人体的发育至关重要，但在后期却会被关闭。突变或表观遗传学改变能够重新启动成年人机体中的信号通路，此后，最初的健康细胞就会开始大规模的增殖，这就是三阴性乳腺癌和其它形式癌症（结肠癌、肝癌和卵巢癌等）会不断发展的原因之一。

研究者指出，光滑眼睛表型的出现是因为果蝇眼中的人类RPS12基因会过度激活WNT/无翅信号通路，过多的RPS12蛋白会刺激无翅蛋白活性形式的存在，并会在组织中长距离地扩散并到达更远的细胞中。反过来RPS12水平的减少也会降低诸如无翅蛋白的产生。研究者Vladimir Katanaev指出，无翅-WNT家族蛋白非常具有粘性，其在机体组织中的自然分布是非常有限的，而长距离迁移的水平是受到严格控制的，WNT是成形素（morphogens）的一个例子，即在胚胎发育过程中在特定位置所产生的物质，其还能通过组织扩散从而形成浓度梯度。以人手为例，手掌、肘部和肩部都是细胞对不同浓度的WNT形态因子反应而形成的。

负责WNT形式产生的特殊机制也能够在组织中长距离扩散，其中一种被研究人员早期研究的机制就是基于蛋白质reggie-1/fotillin-2。后期研究人员还将进一步研究揭示这种蛋白质是否更适合用作治疗性靶向作用。大约70%-80%负责人类疾病发生的基因都在果蝇机体中有着同源基因，从进化角度来讲，这些基因实际上是相同的，只是在人类和果蝇机体中存在一些单独的序列。

果蝇眼睛的发育非常复杂且包含多个阶段，在其发育的多个阶段中，多种信号通路和细胞机制都处于激活状态，基于此，科学家们推测，任何人类癌细胞一旦被移植到果蝇眼睛中，就会干扰器官的发育；一只眼睛受到影响的果蝇会一直存活到成年时期，这就意味着利用显微镜进行观察就能很容易观察到果蝇所表现出的发育障碍。最后研究者表示，目前我们进行该项计划已经超过10年时间了，我们的目的是通过果蝇眼睛筛选平台来寻找新型人类癌基因，第一阶段的最后试验已于2020年进行了，一种广泛的遗传文库的构建或能帮助科学家们进行研究来寻找参与癌症发生的组分和关键机制。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Katanaev, V.L., Kryuchkov, M., Averkov, V. et al. HumanaFly: high-throughput transgenesis and expression of breast cancer transcripts in Drosophila eye discovers the RPS12-Wingless signaling axis. Sci Rep 10, 21013 (2020). doi：10.1038/s41598-020-77942-x