Dev Cell：肿瘤诱导的血脑屏障破坏促进宿主死亡

2021年9月20日讯/生物谷BIOON/---大多数癌症治疗方法的目标是消除或至少阻止恶性肿瘤细胞的生长。在一项新的研究中，来自美国加州大学伯克利分校的研究人员指出了一种可能的补充策略：加强宿主的防御，特别是血脑屏障（blood-brain barrier, BBB）。他们发现，体内的肿瘤可以破坏血脑屏障，而且干扰这种破坏似乎可以改善果蝇和小鼠宿主的健康，即使在肿瘤继续生长时也是如此。相关研究结果于2021年9月7日在线发表在Developmental Cell期刊上，论文标题为“Tumor-induced disruption of the blood-brain barrier promotes host death”。

在美国杜兰大学医学院研究果蝇肿瘤发生的Wu-Min Deng（未参与这项新的研究）说，这项研究“表明[破坏]血脑屏障至少是患癌动物的死亡原因之一”。他补充说，“这是一个非常好的例子，说明果蝇模型可以用来回答癌症生物学中一些非常困难的问题。”

在过去20年左右，加州大学伯克利分校的David Bilder及其团队利用果蝇模型来更好地了解癌症。他告诉《科学家》网站，“也许在八或九年前，一个非常出色的学生来到了我的实验室，他对我们可以用果蝇作为模型来研究肿瘤如何生长，以及肿瘤如何影响宿主的想法非常感兴趣。”

2015年，该学生（名叫Alejandra Figueroa-Clarevega）和Bilder在果蝇中显示，恶性肿瘤会制造一种扰乱胰岛素信号的蛋白质，导致所谓的恶病质（cachexia），即脂肪和肌肉的分解以及随后的极度减肥，这与许多人类癌症患者的死亡有关（Developmental Cell, 2015, doi:10.1016/j.devcel.2015.03.001）。该研究启发了Bilder实验室目前的博士后研究员Jung Kim利用果蝇来探索肿瘤在身体中远距离影响宿主的其他方式。

Kim、Bilder及其同事们首先将表达激活的癌基因Ras和aPKC的组织移植到野生型成年果蝇体内，该组织形成恶性、非转移性肿瘤。这些肿瘤在几周内使这些果蝇死亡---大约是接受非癌组织移植的果蝇寿命的一半。他们确定，这些肿瘤激活了整个果蝇体内的JAK/STAT信号通路---炎症的一种指标。

果蝇的血脑屏障是由胶质细胞构成的，保护大脑不受血淋巴（hemolymph）的开放性循环影响，其中血淋巴是果蝇的循环液。这些作者通过向血淋巴中注射一种染料来检查血脑屏障是否完整。他们发现，这种染料进入了有肿瘤的果蝇的大脑，但没有进入对照组的大脑。

接下来，这些作者敲除了白细胞介素6（IL-6）的果蝇同源物，这是一种能够激活JAK/STAT信号的细胞因子；敲除了IL-6同源物所结合的受体；或者敲除了移植物或宿主组织中的STAT本身。当他们这样做时，血脑屏障的破坏并没有在患有癌症的果蝇身上发生，而且这些果蝇活得更长。在没有肿瘤的情况下，激活胶质细胞中的JAK/STAT信号也导致了血脑屏障渗透性的增加，随后是最终的死亡，不过这发生得比有肿瘤的果蝇慢得多。他们总结说，所有这些发现表明，肿瘤产生的细胞因子导致了炎症和血脑屏障的破坏，最终杀死了果蝇宿主。

Bilder告诉《科学家》网站，在果蝇中保存血脑屏障的效果“真的很显著。在有肿瘤的情况下，它们的寿命更长。”

为了探索肿瘤和血脑屏障之间的相互作用在脊椎动物中是否保守，Bilder团队与在加州大学伯克利分校专门研究患有黑色素瘤衍生肿瘤的小鼠的合作者合作。他们发现在小鼠中，癌症也引发了IL-6依赖性的血脑屏障破坏。当IL-6信号被阻断时，小鼠的病情就会减轻。 苏格兰格拉斯哥大学癌症生物学家Julia Cordero（未参与这项新的研究）在发送给《科学家》网站的一封电子邮件中写道，在小鼠身上开展的实验“提出了一种令人兴奋的可能性，即在果蝇身上发现的机制可能对人类疾病有影响”。

她补充说，在形成组织特异性肿瘤的癌症小鼠模型中评估血脑屏障的实验--正如这些作者所做的那样，是注射黑色素瘤细胞实验的延伸---“很可能是这项开创性的果蝇研究的后续行动。”Bilder解释说，他们选择了他们开展研究的小鼠模型，是因为这种肿瘤已被证实会上调与果蝇有关的细胞因子，所以目前还不清楚这一发现将如何广泛适用于其他类型的癌症。与此同时，他说，“许多癌症已知会引起明显的全身性炎症，因此我们当然希望这能激励那些没有研究过患者血脑屏障的临床医生”这样做。

图片来自Developmental Cell, 2021, doi:10.1016/j.devcel.2021.08.010。

在哈佛医学院研究斑马鱼血脑屏障的Natasha O’Brown（未参与这项新的研究）说，这项研究是“思考血脑屏障的一种巧妙方式”。一个未解决的问题是：“如果你用肿瘤进行诱导，然后把肿瘤取出来，血脑屏障破坏还会存在吗？”她补充说，许多这样的信号通路在启动后是自我强化的，因此了解肿瘤切除后有多少损害是可逆的，可能对人类健康具有重要的意义。

弄清楚血脑屏障受损后导致死亡的特定因子是Bilder的一个优先事项。他说，“这可能是肿瘤在循环中产生的东西，然后进入大脑并造成伤害，但我们也不能排除它以另一种方式进行，也就是说，离开大脑的因子是导致死亡的原因。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

1.Jung Kim et al. Tumor-induced disruption of the blood-brain barrier promotes host death. Developmental Cell, 2021, doi:10.1016/j.devcel.2021.08.010.

2.Tumors Disrupt the Blood-Brain Barrier at a Distance
https://www.the-scientist.com/news-opinion/tumors-disrupt-the-blood-brain-barrier-at-a-distance-69171