AD：大连医科大学团队发现，自主运动可以改善阿尔茨海默病模式小鼠的睡眠障碍和神经病理学！

除认知障碍外，阿尔茨海默病（AD）患者还有可能表现出睡眠障碍等神经精神症状，睡眠结构受损表现为睡眠时间减少、快速眼动睡眠（REM）和慢波睡眠减少、睡眠碎片化增加等。

AD患者的睡眠问题早于认知障碍数十年出现，并随着疾病进展而加重。调控昼夜节律的下丘脑视交叉上核（SCN）可能在AD病程中受损。

目前，尚缺乏治疗AD相关睡眠障碍的有效药物。有研究表明有氧运动有助于改善AD患者的认知功能，但是对改善睡眠障碍的效果和机制尚不明确。

大连医科大学附属第一医院乐卫东教授团队利用AD模型小鼠，讨论了运动对小鼠睡眠以及皮质神经退行性病变的影响，研究结果发表在Alzheimers & Dementia杂志上。

结果显示，AD小鼠经过2个月的长时程自主跑轮（voluntary wheel running，VWR）后，睡眠障碍得到显著改善，表现为快速眼动睡眠增加和生物钟相关基因表达恢复。同时，小鼠脑内磷酸化tau蛋白等毒性蛋白水平显著降低，认知缺陷和神经炎症都得到显著改善。

小鼠根据基因型分为4组，分别为AD模型小鼠（TG-Ctrl）、AD模型自主跑轮小鼠（TG-Ex）、野生型小鼠（WT-Ctrl）和野生型自主跑轮小鼠（WT-Ex），Ex小鼠可自由接触跑轮，所有小鼠均可自由进食和饮水，记录小鼠昼夜节律行为和跑步距离，通过Morris水迷宫和Y型迷宫测试小鼠认知功能，还分析了小鼠的快速眼动睡眠、磷酸化tau蛋白水平等。

结果显示，TG-Ctrl小鼠在白天异常活跃，相比于WT-Ctrl小鼠，跑步距离增加23%。在2个月的运动干预之后，相比于TG-Ctrl小鼠，TG-Ex小鼠的白天跑步距离显著降低64.9%，夜间活动量没有显著差别。

从睡眠结构的角度分析，TG-Ctrl小鼠表现出明显的睡眠紊乱，相比于WT-Ctrl小鼠，快速眼动睡眠和非快速眼动睡眠减少，觉醒时间增加，睡眠阶段转换频率增加；经过运动干预之后，TG-Ex小鼠在白天的睡眠状况显著改善，快速眼动睡眠和非快速眼动睡眠增加增加约1倍，睡眠碎片化明显减少，整体睡眠结构更加稳定。

SCN是维持昼夜节律的主要起搏器，研究人员讨论了SCN中核心生物钟基因在运动后的变化。运动干预之前，AD小鼠的BMAL1和RORα过度表达，REV-ERBα表达不足，运动干预逆转了这些基因的异常表达模式，可能有助于恢复昼夜节律。

在TG-Ctrl小鼠SCN中，研究人员还发现了p-tau231表达显著上升，并且部分p-tau与γ-氨基丁酸（GABA）能神经元共定位，轴突蛋白密度下降；而在TG-Ex小鼠中，与TG-Ctrl小鼠相比，p-tau231水平下降35%，GABA能神经元的VGAT表达升高38.7%，轴突蛋白表达升高74.5%，表现出tau病理沉积减少和轴突损伤改善。

TG-Ctrl小鼠海马和皮质中的tau蛋白异常磷酸化积聚，也在运动影响下得到显著改善。此外，研究人员还观察到TG-Ex小鼠海马和皮质的Aβ斑块水平大幅度降低，分别降低了60.4%和57%；星形胶质细胞和小胶质细胞活化也受到抑制，减轻了神经炎症。

运动干预对AD小鼠的认知改善作用也十分显著，与TG-Ctrl小鼠相比，TG-Ex小鼠的空间学习和记忆能力、短时记忆显著改善；但是对于WT小鼠来说，运动并没有为小鼠认知带来额外的积极影响。

研究首次系统地证实了长期长时程自主跑轮运动可以改善AD小鼠的昼夜节律和睡眠障碍，同时，还可以改善AD小鼠的认知功能障碍，降低SCN中的磷酸化tau蛋白水平和GABA能神经元的轴突损伤，减少神经病理。

研究结果表明，运动可能直接影响睡眠-觉醒周期的起搏点，调节SCN功能，从而预防AD。