癌细胞是个“偷铁贼”！康毅滨团队Cell论文揭示，为何癌症骨转移常导致贫血

骨骼是一种重要的器官，它为身体提供结构支撑，其内部的骨髓则参与造血。然而，骨骼也是癌症转移的常见部位，骨髓成为转移瘤生长的肥沃土壤。

癌症专家早已知道，当癌症转移到骨骼时，往往会引发贫血，这是由于健康红细胞缺乏所致，但一直不清楚其中的具体原因。

2025 年 9 月 3 日，普林斯顿大学康毅滨教授团队（博士后韩玉娇为第一作者）在国际顶尖学术期刊 Cell 上发表了题为：Tumors hijack macrophages for iron supply to promote bone metastasis and anemia 的研究论文。

该研究首次揭示，癌细胞通过“劫持”富含铁的巨噬细胞以获取铁元素，导致了骨髓中缺乏生成健康红细胞所需的铁元素，使红细胞处于未成熟状态，从而导致贫血。此外，这些癌细胞还会模拟成红细胞，从而在骨组织的低氧环境中维持增殖与存活。这些发现为开发减缓或阻止骨转移的同时缓解常常伴随骨转移出现的严重贫血的疗法开辟了新途径。

在这项最新研究中，研究团队发现，乳腺癌细胞会有效地“劫持”一种通常在骨骼中回收铁的特殊细胞——VCAM1⁺ CD163⁺ CCR3⁺ 巨噬细胞群，它们是成红细胞岛（erythroblast island，EBI）巨噬细胞。癌细胞的这一“劫持”，既剥夺了红细胞发育成熟所需的铁，又帮助了肿瘤在骨中持续生长。

一个“成红细胞岛”，这是制造新红细胞的“微型工厂”。粉色细胞是正在发育的红细胞，它们围绕着中央的巨噬细胞（被染成蓝色），巨噬细胞储存铁元素并帮助红细胞生长。

了解转移性癌症（癌症在原发部位之外的其他部位生长和扩散）至关重要，这是最致命的癌症类型之一，且无法治愈，死于乳腺癌和前列腺癌的患者中，有 70% 出现了骨转移。论文第一作者韩玉娇博士表示，这项研究为减缓或治疗骨转移，同时缓解贫血并发症带来了新希望。

早在一个多世纪前，英国外科医生 Stephen Paget 提出了“种子与土壤”假说（seed and soil hypothesis）——肿瘤细胞作为“种子”，其发生和转移依赖于周围微环境“土壤”。 

在过去的二十年里，康毅滨教授以及癌症生物学领域的许多其他研究人员主要在关注肿瘤细胞本身（也就是“种子”）以及它们如何适应在骨骼中扩散和生长。而这项研究表明，要想真正理解癌症转移，研究“土壤”也同样重要，这项研究开辟了一个新的研究方向——将注意力从癌症的“种子”转向其在转移器官部位生长的“土壤”。

然而，直到最近，骨髓作为癌症转移的“土壤”在很大程度上仍是一片未知领域，研究人员对于其构成尚未全面了解。随着先进的细胞标记和单细胞测序技术的出现，这种情况开始发生变化，这使得康毅滨团队能够以前所未有的细节绘制骨髓图谱从而能够识别并可视化聚集在肿瘤细胞周围的特殊巨噬细胞群——成红细胞岛（erythroblast island，EBI）巨噬细胞，这些巨噬细胞本应支持红细胞的生成，但却被“劫持”为癌细胞服务。

在健康状态下，这些巨噬细胞充当“保育细胞”，为发育中的红细胞提供铁元素，使红细胞能够成熟并运输氧气（血红蛋白是红细胞中负责运输氧气的蛋白质，而铁是构成血红蛋白的关键元素）。而在骨转移瘤存在的情况下，肿瘤利用信号分子将这些巨噬细胞吸引到自己身边，然后“窃取”这些巨噬细胞原本要供给红细胞的铁。

研究团队进一步发现，肿瘤细胞对这些巨噬细胞的破坏不仅仅于局限于铁元素的流失，被“窃取”了铁的巨噬细胞无法支持红细胞发育的最后一步——细胞核排出（成熟的红细胞没有细胞核），这进一步阻碍了红细胞的发育，加重了贫血。

总的来说，骨转移的癌细胞通过“窃取” EBI 巨噬细胞的铁，导致骨髓中缺乏生成健康红细胞所需的铁，使红细胞处于未成熟状态，从而导致患者贫血。

更神奇的是，这些癌细胞还会将“窃取”的铁用于自身，它们通过模拟红细胞来适应骨髓环境。在一种名为 GATA1 的血细胞转录因子的引导下，癌细胞开始产生血红蛋白，这与红细胞中的血红蛋白一样，同样负责运输氧气。这种“红细胞拟态”使肿瘤能够在骨组织的缺氧的环境中茁壮成长。

该细胞的核心发现：

EBI 巨噬细胞被招募至骨转移微环境；

EBI 巨噬细胞通过向肿瘤细胞转运铁来促进转移；

将铁的供应从成红细胞转移到肿瘤细胞会促进贫血；

肿瘤细胞通过模拟红细胞来适应骨组织缺氧的微环境。

简而言之，肿瘤形成了一个恶性循环：它利用骨骼中的铁循环系统来滋养自身，同时破坏了身体制造新的红细胞的能力。康毅滨教授表示，这本质上就像一只狼通过吃与羊类似的食物来伪装成羊，从而更好地在环境中生存下来。

这项研究聚焦于转移性乳腺癌，但这些发现已拓展至其他主要癌症类型，并具有广泛意义。通过揭示肿瘤如何操控其周围环境，这项研究为开发减缓或阻止骨转移的同时缓解常常伴随骨转移出现的严重贫血的疗法开辟了新途径。