Nat Communi：视网膜里的“油腻”小胶质细胞，中山大学何嫦/柳夏林发现CD36介导脂质蓄积激活NLRP3炎症风暴，中和抗体可逆转变性

视网膜退行性疾病，包括年龄相关性黄斑变性（AMD），是全球不可逆性失明的主要诱因。尽管相关研究已十分广泛，但目前仍缺乏有效的神经保护治疗手段。越来越多证据表明，小胶质细胞作为视网膜固有免疫细胞，是调控视网膜健康与病变进程的关键因子。

单细胞技术的最新研究进展揭示了小胶质细胞存在高度异质性，但介导视网膜退行性病变的致病性特定亚群，以及该类细胞重编程背后的分子机制尚不明确。在视网膜退行性疾病中识别并选择性靶向这类致病小胶质细胞亚群，有望为未来研发可阻止甚至逆转视力丧失的治疗方案提供新思路。

干性AMD的典型特征为RPE下方出现玻璃疣堆积，提示脂质代谢紊乱在疾病发病机制中占据核心地位。视网膜是中枢神经系统内脂质含量最高的组织之一，需依靠严格调控的脂质稳态维持视觉功能。在视网膜微环境中，小胶质细胞通过受体承担脂质感知、摄取与清除的核心介导作用。

但在病理状态下，小胶质细胞会发生脂质蓄积，进而在多发性硬化（MS）等疾病中诱发神经炎症。虽有研究推测视网膜病变中存在相似机制，但小胶质细胞脂质过载、异常表型转化与视网膜退行性病变三者间的确切关联仍未阐明。

本研究在病变视网膜中发现一类脂质蓄积型小胶质细胞亚群。阐明该类细胞蓄积与功能转换的内在机制，对解析疾病进展、开发靶向小胶质细胞的脂质调节疗法至关重要。

在各类脂质转运受体中，CD36是一种多功能清道夫受体，参与脂肪酸摄取、氧化脂蛋白识别与固有免疫激活等多种过程。CD36与多种神经系统疾病相关，但其功能具有高度环境依赖性。动脉粥样硬化中，CD36促进泡沫细胞形成并驱动炎症反应；而在AD中，CD36既参与β淀粉样蛋白（Aβ）清除，又会放大炎症反应。

在MS相关研究中，过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）活化可上调小胶质细胞CD36表达，增强其吞噬髓鞘碎片的能力，减轻神经炎症反应。尽管CD36在脂质代谢中的作用已得到证实，但其在退行性病变视网膜内小胶质细胞脂质调控过程中的功能仍不明确。

采用 FA6-152 治疗性阻断 CD36 可抑制 aLARM 生成，并发挥抗视网膜退行性病变作用（摘自Nature Communications ）

本研究在小鼠模型与人类视网膜退行性病变组织中，发现一类此前未被报道的CD36⁺脂质蓄积活化小胶质细胞亚群；该细胞亚群脂质相关转录程序高度富集，本研究将其命名为脂质蓄积活化小胶质细胞亚群（aLARM）。

这类细胞高表达脂质代谢与炎症信号通路相关基因，且特异性分布于视网膜下区——该区域为视网膜易发生退行性损伤的部位。机制层面，本研究证实CD36是aLARM形成的必要分子，CD36⁺aLARM通过激活NLRP3–IL-1β信号轴介导视网膜退行性病变。

利用中和抗体对CD36进行治疗性阻断，可抑制小胶质细胞活化、保护光感受器细胞与RPE结构完整、缓解视网膜退行性损伤。本研究证实CD36⁺aLARM是连接脂质代谢紊乱与视网膜神经炎症的致病性小胶质细胞群体，靶向CD36调控该细胞亚群，为研发基于小胶质细胞的视网膜退行性疾病治疗方案提供极具潜力的新方向。

参考消息：https://doi.org/10.1038/s41467-026-76685-z