Nat Commun：大脑的特定回路或能帮助解释人类在酗酒行为上的性别差异！

2021年10月9日 讯 /生物谷BIOON/ --合成促肾上腺皮质激素释放因子（CRF）的纹状体床核（BNST）神经元能够驱动机体的狂欢式饮酒和焦虑症的发生；近日，一篇发表在国际杂志Nature Communications上题为“The paraventricular thalamus provides a polysynaptic brake on limbic CRF neurons to sex-dependently blunt binge alcohol drinking and avoidance behavior in mice”的研究报告中，来自康奈尔大学等机构的科学家们通过研究发现，一种能作为狂欢式饮酒“刹车”的大脑回路或能帮助解释男性和女性在对酒精使用障碍易感性方面的差异。

雌性会表现出更高的酗酒行为和更高的BNST CRF神经元兴奋性。

图片来源：Levine, O.B., et al. Nat Commun 12, 5080 (2021). doi：10.1038/s41467-021-25368-y

这篇研究报告中，研究人员分析了小鼠大脑中名为BNST的区域，其是大脑压力反应网络的一个主要节点，该网络在人类机体终于酗酒行为有关，研究者发现，BNST神经元中的一个重要群体或许在雌性小鼠中要比在雄性小鼠中更容易兴奋，这或许有助于解释雌性小鼠更容易对酗酒行为变得易感。此外，研究人员还发现了一种称之为丘脑室旁核（PVT，paraventricular nucleus of the thalamus）的遥远神经元簇，其能与BNST相连并作为抑制其活性的制动器，同时与雄性机体的BNST相比，其对雌性机体BNST的影响或许更大；因此，PVT能通过雌性小鼠机体（并非雄性小鼠）的回路制动器来抑制过度饮酒行为的发生，尽管雌性小鼠可能会通过这一机制来获得更多的保护，但当这一制动器被破坏时，其或许就会对疾病更加易感。

研究者Kristen Pleil教授说道，本文研究强调了控制饮酒行为的大脑生物学中或许存在着性别差异，如果我们要开始开发治疗酒精使用障碍的最佳疗法，我们就需要理解这些差异产生的原因和机制。女性的饮酒量往往要比男性少，但研究者认为，这或许主要是由于文化因素所引起的。近几十年来，这种性别差异已经大大缩小了，尤其是在年轻女性群体中；实际上，女性或许可能在本质上对酒精使用障碍更加易感，其原因或许就深藏于哺乳动物的生物学特性中。

与雄性相比，哺乳动物中的雌性能够表现出更多的狂饮行为，并且从首次饮酒到疾病状态的进展更快；但几乎并没有任何研究支持这种性别差异背后的神经细节的差异。这篇研究报告中，研究者发现，BNST神经元的活性能增强小鼠的的酗酒行为，与雄性小鼠相比，雌性小鼠机体中的BNST神经元更容易兴奋且会自行激活；这显然是由于连接到BNST的其它大脑区域受到了更大的刺激所致；雌性小鼠所表现出的兴奋性的上升意味着需要对雌性小鼠的BNST进行更多的抑制才能预防或减少其酗酒的行为。

研究者发现，对BNST投射最密集的大脑区域是PVT，其能作为BNST活性的天然抑制子，而且在雌性小鼠机体中更是如此；减少PVT投射的强度或能促进雌性小鼠的酗酒行为，但对雄性小鼠却并不会产生任何影响，因为其机体中BNST的活性一开始就比较低。这些研究结果表明，尽管BST驱动的压力反应回路在雌性小鼠机体中会被调节地更加兴奋，但其在雌性小鼠中也会受到更多的调节，这或许是对更多雌性特异性行为的一种适应。

图片来源：https://www.nature.com/articles/s41467-021-25368-y

那么这到底是什么行为呢？这一点目前研究者还不清楚，尽管他们发现，通过PVT来改变BNST的活性并不会对小鼠摄入甜味蔗糖产生影响，这就表明，PVT-BNST回路或许在雌性动物中具有更大的敏感性和更为严格地调节，这或许是为了更具体的时间而进化的，而并不是知道进行一般的奖励寻求行为。与雄性动物相比，雌性哺乳动物或许拥有一套不同的目标，并且很有可能会对不同类型的奖励变得更加敏感。

研究者还补充道，PVT-BNST回路的性别差异或许不仅与酒精使用障碍的性别差异有关，也与焦虑症有关，尤其是焦虑症在女性机体中更加常见，并经常与酗酒行为同时发生；因此。增强PVT对BNST的抑制或许能抑制雄性和雌性小鼠机体的回避行为（这代表了人类焦虑症的减少）。目前研究人员正在调查能刺激BNST活性的上游大脑回路、雌激素所扮演的关键角色以及PVT和BNST神经元的分子特征，这或许有望成为未来用于治疗酒精使用障碍的药物疗法的作用靶点。

综上，本文研究中，研究人员描述了一种复杂的前馈抑制性PVT-BNST回路，其在功能、行为作用和酒精所诱导的可塑性方面都具有性别依赖性。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Levine, O.B., Skelly, M.J., Miller, J.D. et al. The paraventricular thalamus provides a polysynaptic brake on limbic CRF neurons to sex-dependently blunt binge alcohol drinking and avoidance behavior in mice. Nat Commun 12, 5080 (2021). doi：10.1038/s41467-021-25368-y