NASH新药获FDA突破性疗法认定，本季度将申报上市

4月18日，Madrigal Pharmaceuticals宣布FDA授予resmetirom治疗伴有肝纤维化的非酒精性脂肪性肝炎 (NASH) 患者的突破性疗法认定。

NASH是非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的一种严重形式，其特征在于脂肪在肝脏中过度堆积，对肝细胞产生应激和损伤，引起炎症和纤维化，进而发展为肝硬化、肝功能衰竭、癌症甚至死亡。对整个医药行业来说，NASH一直是个难题，其需求远未得到满足，目前尚无治愈或特异性的治疗方法。据估计，到2026年，NASH市场将达到183亿美元。

Resmetirom是一款甲状腺激素受体（THR）-β口服选择性激动剂。THR-β在人体肝脏中高表达，能够调节脂代谢，降低LDL-C、甘油三酯和致动脉粥样硬化性脂蛋白。此外，THR-β还可以通过促进脂肪酸的分解和刺激线粒体的生物发生来减少脂肪毒性并改善肝功能，进而减少肝脏脂肪。因此，THR-β激动剂具备调控多种肝脏代谢通路来治疗NASH的潜力。

目前，Madrigal针对resmetirom正在开展4项III期临床试验，分别为MAESTRO-NASH、MAESTRO-NAFLD-1、MAESTRO-NAFLD-OLE以及 MAESTRO-NASH-OUTCOMES研究。

MAESTRO-NASH研究是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的III期临床试验，启动于2019年3月，旨在评估resmetirom用于肝活检确诊为NASH患者的疗效与安全性。该研究H部分招募1000多例NASH患者，至少一半为F3（晚期纤维化），其余为F2或F1B（中度纤维化），少数为早期F1患者，这些患者按1:1:1分为三组，分别接受Resmetirom 80mg、100mg或安慰剂治疗。

双重主要替代终点是治疗52周肝穿的组织学结果，患者NASH消退（NAS评分下降超过2分）且纤维化没有恶化，或NASH没有恶化且纤维化改善≥1级，实现二者中任意一个均可视为达到主要终点；关键次要终点为治疗24周时LDL-C降低水平。

研究结果显示，在NASH缓解且纤维化不恶化的主要终点上，高剂量组、低剂量组和安慰剂组的发生率分别为30%、26%、10%；在纤维化改善≥1级且NASH不恶化的主要终点上，三个组的发生率为26%、24%、14%；在次要终点LDL-C降幅上，三个组分别为-16%、-12%、1%。

参加MAESTRO-NASH研究的患者（约1750例）52周治疗期后继续接受长达54个月的治疗，以检测活检进展为肝硬化（52周和54个月）、肝硬化失代偿期以及全因死亡率。

针对NAFLD患者的多中心、随机、安慰剂对照的III期MAESTRO-NAFLD-1研究已于2019年12月启动，患者按1:1:1:1分为四组，分别接受resmetirom 80mg或100mg、安慰剂（双盲）、resmetirom 100mg（开放标签），为期52周。该研究主要终点为安全性，关键次要终点包括LDL-C、载脂蛋白B（apoB）、甘油三酯（TG）、肝脏脂肪含量（MRI-PDFF）等指标的降低水平。

结果显示，双盲人群中resmetirom安全性良好。

80mg以及100mg剂量组均达到关键次要终点，LDL-C、apoB、TG、MRI-PDFF以及CAP值均显著降低（p<0.0001）。

Madrigal表示，基于为期52周的MAESTRO-NASH研究、MAESTRO-NAFLD-1研究等积极数据，预计于2023年第二季度向FDA递交上市申请，以寻求加速批准。