子宫内膜癌重大治疗突破！默沙东/卫材“靶向+免疫”组合Keytruda+Lenvima验证性3期研究成功!
来源：本站原创 2021-03-20 00:28
与化疗相比，K+L组合显著延长总生存期(OS)、无进展生存期(PFS)、提高总缓解率(ORR)。
2021年03月19日讯 /生物谷BIOON/ --默沙东（Merck & Co）与合作伙伴卫材（Eisai）近日在2021年第52届美国妇科肿瘤学会(SGO)妇女癌症年会上首次公布了关键3期KEYNOTE-775/Study 309试验（NCT03517449）的研究数据。该试验评估了抗PD-1疗法Keytruda（可瑞达，通用名：pembrolizumab，帕博利珠单抗）与口服多受体酪氨酸激酶抑制剂Lenvima（乐卫玛，通用名：lenvatinib，仑伐替尼）治疗接受含铂化疗后病情进展的晚期、转移性或复发性子宫内膜癌患者的疗效和安全性。
晚期子宫内膜癌患者在最初的系统性治疗后面临高死亡率和有限的治疗选择。值得一提的是，会上公布的结果，是包含免疫疗法的联合治疗方案对晚期子宫内膜癌进行的3期临床试验的首个结果：与化疗相比，Keytruda+Lenvima方案在总生存期（OS）、无进展生存期（PFS）、总缓解率（ORR）方面有显著改善。
具体数据为：在整个研究群体中，与化疗相比，Keytruda+Lenvima方案：（1）将死亡风险降低38%、显著延长了总生存期（中位OS：18.3个月 vs 11.4个月），无论错配修复状态如何；（2）将疾病进展或死亡风险降低了44%、显著延长了无进展生存期（中位PFS：7.2个月 vs 3.8个月）；（3）显著提高了总缓解率（ORR：31.9% vs 13.7%）。
目前，默沙东与卫材正通过LEAP临床项目，在13种不同类型肿瘤中进行20项临床试验，包括对晚期子宫内膜癌患者进行一线评估的3期试验LEAP-001。来自该项目的数据显示，Keytruda+Lenvima组合已在多种类型肿瘤中展现出了强劲疗效！
子宫内膜癌（图片来源：womenworking.com）
KEYNOTE-775/Study 309是一项多中心、随机、开放标签3期试验，在已接受过至少一种含铂方案的晚期子宫内膜癌患者中开展，评估了Keytruda与Lenvima联合治疗的疗效和安全性。该研究入组了827例患者，其中697例患者肿瘤为非微卫星不稳定性高（non-MSI-H）或错配修复正常（pMMR），130例患者肿瘤为微卫星不稳定性高（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）。研究中，患者以1:1的比例随机分配，分别接受：（1）Keytruda（每3周一次200mg，静脉[IV]输注）治疗35个周期（大约2年），同时接受Lenvima（每天一次20mg，口服）；（2）化疗（医生选择的方案[TPC]：每3周一次多柔比星[60mg/m2 IV]最多累积剂量500mg/m2；或紫杉醇[80mg/m2 IV]，28天/周期[每周一次紫杉醇治疗3周，停药一周]）。
会上公布的结果显示：研究达到了总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）双重主要终点和客观缓解率（ORR）次要疗效终点。这些阳性结果在错配修复正常（pMMR）亚组和意向性治疗（ITT）研究人群中观察到。ITT人群包括pMMR、dMMR晚期子宫内膜癌患者。ITT人群和pMMR亚组的中位随访时间均为11.4个月。
——在ITT人群中，PFS有统计学意义和临床意义的改善，与化疗组（n=416）相比，Keytruda+Lenvima组（n=411）疾病进展或死亡风险降低44%（HR=0.56[95%CI:0.47-0.66]；p<0.0001）、PFS显著延长（中位数：7.2个月 vs 3.8个月）。此外，ITT人群的OS也有统计学意义和临床意义的改善，与化疗组相比，Keytruda+Lenvima组死亡风险降低38%（HR=0.62[95%CI:0.51-0.75]；p<0.0001）、OS显著延长（中位数：18.3个月 vs 11.4个月）。Keytruda+Lenvima的安全性与每个药物已知的安全性基本一致。
在ITT人群中，Keytruda+Lenvima治疗组ORR为31.9%（95%CI:27.4-36.6）、完全缓解率（CR）为6.6%、部分缓解率（PR）为25.3%；化疗组ORR为14.7%（95%CI:11.4-18.4）、CR率为2.6%、PR率为12.0%（ORR差异：17.2%，p<0.0001）。对于有缓解的患者，Keytruda+Lenvima组中位缓解持续时间（DOR）为14.4个月（范围：1.6-23.7），而化疗组为5.7个月（范围：0.0-24.2）。
——pMMR亚组的结果与ITT人群相似。在pMMR亚组中，与化疗组相比，Keytruda+Lenvima组疾病进展或死亡风险降低40%（HR=0.60[95%CI:0.50-0.72]；p<0.0001）、PFS显著延长（中位数：6.6个月 vs 3.8个月）。与化疗组相比，Keytruda+Lenvima组死亡风险降低32%（HR=0.68[95%CI:0.56-0.84]；p=0.0001）、OS显著延长（中位数：17.4个月 vs 12.0个月）。
在pMMR亚组中，Keytruda+Lenvima治疗组ORR为30.3%（95%CI:25.5-35.5）、CR率为5.2%、PR率为25.1%；化疗组ORR为15.1%（95%CI:11.5-19.3）、CR率为2.6%、PR率为12.5%（ORR差异：15.2%；p<0.0001）。对于有缓解的患者，Keytruda+Lenvima组中位缓解持续时间（DOR）为9.2个月（范围：1.6-23.7），而化疗组为5.7个月（范围：0.0-24.2）。
该研究中，Keytruda+Lenvima组合的安全性与先前报道的研究一致。默沙东和卫材将与世界各地的监管机构讨论这些数据，并计划根据这些数据提交上市申请。
KEYNOTE-775/Study 309研究的首席调查员、纪念斯隆凯特林癌症中心肿瘤学家Vicky Makker博士表示：“子宫内膜癌是美国最常见的妇科癌症，被诊断为晚期或复发的患者生存率很低，尤其是在先前接受铂类药物治疗后病情恶化、无法接受治疗性手术或放疗的情况下。在晚期、转移性或复发性子宫内膜癌患者中，无论错配修复状态如何，与化疗相比，Keytruda+Lenvima将死亡风险显著降低38%、显著提高总生存期，这是非常令人鼓舞的，特别是该研究中包括了一组妇科肿瘤界一直渴求获得更多数据的患者群体。”
KEYNOTE-775/Study 309试验是II期KEYNOTE-146/Study 111试验（NCT02501096）的验证性试验。基于后一项II期试验的数据，美国FDA在2019年9月中旬已加速批准Keytruda+Lenvima联合治疗方案，用于治疗既往接受系统治疗后病情进展、不适合根治性手术或放射治疗、non-MSI-H）或dMMR晚期子宫内膜癌患者。这项加速批准基于肿瘤缓解率和缓解持久性数据，是在Orbis计划下的首个批准。Orbis计划是FDA肿瘤卓越中心的一项倡议，为FDA及其国际合作的监管机构提供了一个针对肿瘤产品的共同提交和审批协作框架。根据Orbis计划，加拿大卫生部（Health Canada）和澳大利亚治疗品管理局（TGA）分别对这一适应症给予了有条件和临时批准。
值得一提的是，子宫内膜癌也是Keytruda与Lenvima组合在美国监管方面的第一项批准。目前，默沙东和卫材正在合作开发该组合用于多种类型癌症。此前，FDA已授予该组合三个突破性药物资格（BTD），分别为：（1）治疗晚期和/或转移性微卫星稳定性（MSS）/错配修复正常（pMMR）子宫内膜癌（EC）；（2）治疗晚期和/或转移性肾细胞癌（RCC）；（3）一线治疗不适合局部区域治疗的晚期不可切除性肝细胞癌（HCC）。
Keytruda+Lenvima组合疗法是默沙东与卫材肿瘤学战略合作的一部分。2018年3月，双方签署了总额高达58亿美元的合作协议，开发Lenvima单药以及与Keytruda联合用药用于多种类型肿瘤的治疗。
Lenvima是一种口服多受体酪氨酸激酶（RTK）抑制剂，具有新颖的结合模式，除了抑制参与肿瘤血管生成、肿瘤进展及肿瘤免疫修饰的其他促血管生成和致癌信号通路相关RTK（包括血小板衍生生长因子（PDGF）受体PDGFRα，KIT和RET）之外，还能够选择性抑制血管内皮生长因子（VEGF）受体（VEGFR1，VEGFR2，VEGFR3）和成纤维细胞生长因子（FGF）受体（FGFR1，FGFR2，FGFR3，FGFR4）的激酶活性。
Keytruda是一种抗PD-1肿瘤免疫疗法，通过提高人体免疫系统的能力来帮助检测和对抗肿瘤细胞。Keytruda是一种人源化单克隆抗体，阻断PD-1与其配体PD-L1和PD-L2之间的相互作用，从而激活可能影响肿瘤细胞和健康细胞的T淋巴细胞。
目前，默沙东和卫材正在通过LEAP（LEnvatinib和Pembrolizumab）临床开发项目在13种不同类型肿瘤（子宫内膜癌、肝细胞癌、黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌、头颈部鳞状细胞癌、尿路上皮癌、胆管癌、结直肠癌、胃癌、胶质母细胞瘤、卵巢癌和三阴性乳腺癌）的20项临床试验中继续研究Keytruda+Lenvima组合。（生物谷Bioon.com）
原文出处：KEYTRUDA® (pembrolizumab) Plus LENVIMA® (lenvatinib) Significantly Improved Progression-Free Survival and Overall Survival Versus Chemotherapy in Patients With Advanced Endometrial Cancer Following Prior Platinum-Based Chemotherapy in Phase 3 Study
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