中国学者一作Cell论文：添加一个关键“零件”，打造“超级CAR-T细胞”，攻克实体瘤

目前的 CAR-T 细胞疗法，在多种血液类癌症以及自身免疫疾病中展现了强大的治疗效果，然而，对于占据癌症绝大多数的实体瘤，其疗效一直未能获得实质性突破。

2025 年 12 月 2 日，CAR-T 细胞疗法先驱 Michel Sadelain 教授（Shi Yuzhe 为论文第一作者）在国际大奖学术期刊 Cell 上发表了题为：pTα enhances mRNA translation and potentiates CAR T cells for solid tumor eradication 的研究论文。

该研究通过模拟 T 细胞天然发育中的强大增殖信号——pre-TCR，将其关键结构域 pTα-1A 整合到 CAR 结构中，在抗原刺激下通过持续激活 YBX1 以增强 mRNA 翻译，让 CAR-T 细胞具有更强的增殖能力、细胞因子产生能力和持久性，并伴有更低的耗竭，以及在多种血液类癌症和实体肿瘤模型中更长期的抗肿瘤能力。

这项研究为开发下一代更强大、更持久的的 CAR-T 细胞疗法提供了全新的思路，也为攻克实体瘤带来了新的希望。

Michel Sadelain 教授在 CAR-T 细胞疗法中取得了多项开创性突破，包括首次将 CD28 共刺激域引入 CAR 结构设计出第二代 CAR、证实了 CD19 可作为有效靶点等。近几年获得了包括科学突破奖、盖尔德纳奖、引文桂冠奖等科学大奖，被认为是诺贝尔奖的热门候选人。

CAR-T的“阿喀琉斯之踵”：实体瘤与细胞耗竭

CAR-T 细胞疗法在血液肿瘤中取得了革命性成功。然而，面对占癌症 90% 以上的实体瘤时，CAR-T 细胞却常常显得力不从心。究其根源，主要有两大难题：一是实体瘤的肿瘤微环境的抑制作用；二是 CAR-T 细胞在持续对抗肿瘤后，容易进入“耗竭”状态，就像士兵连续作战后疲惫不堪，失去战斗力。

科学家们一直在寻找让 CAR-T 细胞“续航”更久、战斗力更强的方法。而这项新研究的灵感，竟然来源于我们每个人体内都曾发生过的过程——T 细胞在胸腺中的发育。

灵感来源：胸腺中的“增殖风暴”

在我们体内，T 细胞诞生于胸腺。在发育过程中，会经历一个名为“β-选择”的关键节点。此时，未成熟的 T 细胞会表达一种名为“前 T 细胞受体”（pre-TCR）的蛋白。这个受体的激活会触发一场剧烈的“增殖风暴”，使得胸腺细胞在短时间内扩增上百倍，为后续筛选出多样化的 T 细胞大军奠定基础。

这项研究的核心思路就是：能否将胸腺细胞这种强大的增殖能力，“借给” CAR-T 细胞，让它也变得更强？

神来之笔：给 CAR-T 装上“增殖引擎”

研究团队将目光聚焦于 pre-TCR 的一个独特组成部分——pTα 链。他们尝试将 pTα 链细胞内部分的一个关键区域——“1A 结构域”，整合到经典的 CD28-CAR（称为 19-28z）中。

经过多种构型的测试，他们最终找到了最优设计：将 1A 结构域插入到 CAR 的 CD28 和 CD3ζ 信号域之间，这个新型 CAR 结构被命名为——19-28z-1A。

效果惊人：新型 CAR-T 细胞表现超群

在体外反复用肿瘤细胞刺激时，19-28z-1A CAR-T 细胞展现出更强大的扩增能力和细胞因子（例如干扰素-γ、肿瘤坏死因子等）分泌水平。更重要的是，这种优势随着刺激次数的增加而愈发明显。

在白血病小鼠模型中，19-28z-1A CAR-T 细胞能更有效地清除肿瘤，小鼠存活率显著提高。分析发现，这些细胞在体内存活更久，数量更多，并且表达更少的耗竭标志物（例如 PD-1、LAG-3 等），意味着它们能更好地保持“年轻态”的战斗力。

那么，这个小小的 1A 结构域，是如何发挥如此巨大作用的呢？

机制揭秘：掌控蛋白质合成的“总开关”

通过磷酸化蛋白质组学分析，研究团队发现了一个关键蛋白——YBX1。YBX1 被称为 mRNA 翻译的“主调控因子”，它就像工厂的“生产调度员”，决定哪些 mRNA 可以被翻译成蛋白质。

研究团队发现，在抗原刺激后，19-28z-1A CAR-T 细胞能够比传统 CAR-T 细胞更持久地维持 YBX1 蛋白的磷酸化（激活状态）。这种持续激活的 YBX1，进而推动了一整套蛋白质翻译合成机器的高效运转，还促进了 IL-2、IFN-γ 等重要杀伤性细胞因子的翻译合成。

当研究团队敲除 YBX1 基因后，1A 结构域所带来的所有优势都消失了，CAR-T 细胞扩增受损，更快走向耗竭。这直接证明了 YBX1 是 1A 结构域发挥作用不可或缺的关键因素。

从血液瘤到实体瘤：广谱抗癌潜力初现

最后，研究团队将靶点从 CD19（血液类癌症靶点）换成了 CD70（肾细胞癌、胶质母细胞瘤等实体瘤靶点），构建了 70-28z-1A CAR-T 细胞。

结果令人振奋：在肾细胞癌原位模型中，70-28z-1A CAR-T 细胞在体内增殖更多，能有效控制肿瘤生长。在恶性程度极高的胶质母细胞瘤（GBM）模型中，无论是颅内原位肿瘤还是皮下肿瘤，70-28z-1A CAR-T 细胞都展现了强大的清除肿瘤的能力，而传统 CAR-T 细胞几乎无效。

强强联合：1A 与现有技术擦出更强火花

研究团队还将 1A 结构域与另一种先进的 CAR 设计——“1XX CAR”相结合。1XX 通过减少信号强度来降低细胞耗竭。而 1A 通过增强翻译来提升细胞功能，两者机制不同。结果显示，1XX-1A 这种“强强联合”的 CAR 结构，表现出了当前最强的抗肿瘤效果，为未来的临床开发提供了更优的选择。

这项研究的意义重大，它开辟了 CAR-T 细胞疗法优化的一个新维度：通过调控 mRNA 翻译来重编程细胞状态。

创新性：不同于以往专注于调控转录因子或表观遗传，该研究另辟蹊径，从胸腺发育中汲取灵感，通过增强蛋白质合成这一基础生命活动来根本性地提升 T 细胞功能。

有效性：在多种临床前模型中证实了其对血液瘤，尤其是实体瘤的显著增强效果。

安全性：初步研究显示，1A CAR-T 细胞的激活仍依赖于抗原，在无肿瘤小鼠体内会正常清除，未发现自主增殖等安全隐患，具有良好的转化前景。

论文链接：

https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(25)01254-1