《自然·衰老》：用抗癌的方式抗衰老？中国科学家发现，已获批的MAPK/ERK抑制剂或可以防止皮肤衰老
来源：奇点糕 2021-10-31 17:26
近日，来自中科院上海营养与健康研究院的张亮团队，在《自然·衰老》杂志发表了关于防止皮肤衰老的重要研究成果。他们借助巧妙的小鼠模型，揭示了MiR-31通过MAPK/ERK通路调控生物毛囊干细胞功能，驱动了皮肤衰老。特别具有临床意义的是，他们发现已获批的MAPK/ERK抑制剂能阻断这一过程，从而防止皮肤老化。皮肤衰老可以体现在多个方面，例如毛发变白、变细、皱纹的
近日，来自中科院上海营养与健康研究院的张亮团队，在《自然·衰老》杂志发表了关于防止皮肤衰老的重要研究成果。
他们借助巧妙的小鼠模型，揭示了MiR-31通过MAPK/ERK通路调控生物毛囊干细胞功能，驱动了皮肤衰老。
特别具有临床意义的是，他们发现已获批的MAPK/ERK抑制剂能阻断这一过程，从而防止皮肤老化。
皮肤衰老可以体现在多个方面，例如毛发变白、变细、皱纹的出现，以及伤口愈合的延迟等。以往机制研究提示，对于表皮这样处于不断快速更替的组织，其衰老大多可以归因于常驻干细胞的消失。
以往研究阐释了多种转录因子在毛囊干细胞衰老中的作用，然而MicroRNA(MiR)在其中的调控作用尚不清楚。
为了找到调控毛囊干细胞功能的关键内源性MiR，张亮团队首先从年轻的8周龄小鼠，和年老的22月龄小鼠的背部皮肤获得单个表皮细胞，经过测序发现MiR-31等显着升高，且原位杂交提示这些升高的MiR-31多位于毛囊干细胞所处的隆突处。
为了验证皮肤衰老后MiR-31升高这一现象，张亮团队又检测了年老的人皮肤中MiR-31的表达水平，发现MiR-31显着升高。
此外，张亮团队还构建了一种辐照诱导的皮肤衰老模型，经辐照处理后，小鼠的皮肤出现了毛发变白、皮脂腺缩小以及创伤愈合延迟等皮肤衰老的表现，而且MiR-31在这一过程中也显着升高。
以上研究结果说明，MiR-31确实与皮肤的衰老密切相关。
为了探究毛囊干细胞在辐照诱导皮肤衰老中的作用，张亮团队用示踪方法标记了小鼠的毛囊干细胞，结果发现辐照促进小鼠毛囊干细胞分裂增殖，而且分裂产生的后代细胞会从隆突部逐步进入到表皮之间。不过，没有接受辐照的小鼠不存在这一现象。
需要指出的是，辐照小鼠毛囊干细胞的数量在这一过程中会逐渐减少。实际上，以往研究表明这种透皮分化是毛囊干细胞减少的重要途径。
那MiR-31和毛囊干细胞的透皮分化，以及皮肤衰老之间是什么关系呢？
为了阐明MiR-31通过何种机制导致了皮肤衰老，张亮团队构建了在表皮特异性诱导过表达MiR-31的小鼠，观察发现MiR-31的过表达使得小鼠过早的出现毛发稀疏等皮肤衰老的表现。
究其背后原因，原来是MiR-31过表达使得毛囊干细胞出现了明显的透皮分化，示踪小鼠的实验也再现了这一结果。
如此看来，是MiR-31的过表达促进了毛囊干细胞的透皮分化，进而导致皮肤衰老。这提示在小鼠自然老化的过程中，表皮MiR-31本身作为内源性因素，能够驱动皮肤衰老。
为了进一步验证MiR-31的作用，张亮团队在小鼠的表皮特异性敲除MiR-31基因，发现该小鼠在年老时的皮肤看起来依然年轻。其皮肤创口愈合能力也比野生型小鼠强。
为了找寻MiR-31发挥作用的分子机制，张亮团队通过筛选发现，过表达MiR-31小鼠中，ERK通路显着活化，且ERK在MiR-31表皮特异性敲除小鼠中被抑制。随后的体外细胞系研究表明：MiR-31通过结合Clock基因的UTR区域，调控CLOCK蛋白表达，进而调节表皮细胞ERK的活化，调节毛囊干细胞功能。
让人兴奋的结果来了，既然ERK是介导MiR-31作用的关键信号通路，那么已经批准应用于临床的该通路抑制剂能否阻止皮肤老化呢？
带着这个问题，张亮团队想到了曲美替尼（Trametinib），这是一种MEK1/2的抑制剂[3]，国内已经批准用于黑素瘤的治疗，而MEK正是ERK的上游通路，抑制MEK1/2能够降低ERK的活化。
在表皮过表达MiR-31的小鼠中，口服曲美替尼使得毛囊干细胞经皮分化显着减少，从而减缓了该小鼠的皮肤衰老。
在辐照诱导的皮肤衰老模型中，口服曲美替尼显着改善了小鼠毛发变白的状况，而辐照部位绝大部分毛囊也生存了下来。
对于靶向皮肤的药物，外用相较于口服更为适合，因此张亮团队探究局部外涂是否能发挥类似的作用，为此他们用把曲美替尼做成了一种可以外用的剂型，让人眼前一亮的是，仅外涂一次就能够显着改善辐照诱导的毛发变白。
其实，MEK抑制剂或者ERK抑制剂早已在临床上应用，皮肤科医生常遇到因为口服这两类药物而导致的毛囊性丘疱疹，这也是部分患者停药或者减量使用药物的重要原因之一。
至于MEK抑制剂为何会导致主要以毛囊性丘疱疹为主的皮损，有机制研究发现，这一现象与MEK抑制剂能够调控表皮的白介素36γ以及痤疮丙酸杆菌有关。
总的来说，张亮团队的研究成果虽然找到了一种延缓皮肤衰老的潜在方法，但是仍需要更多的研究来证明这一发现的可行性。(生物谷Bioon.com）
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