Science子刊：高度选择性化合物BMS-986165有望治疗一系列自身免疫疾病和慢性炎症性疾病
来源：本站原创 2019-08-04 16:43
2019年8月4日讯/生物谷BIOON/---尽管近期在治疗自身免疫疾病和慢性炎症性疾病方面的进展已为一些患者提供了重要的益处，但是对于许多患者来说，未得到满足的医疗需求仍然很高，特别患有这些让人虚弱的疾病的患者需要更好的疗效和强劲的病情缓解。此外，代表当前治疗标准的许多疗法具有安全性问题，这要么限制了它的长期使用（比如，糖皮质激素），要么与宿主防御的显著下降相关，而这种宿主防御显著下降可导致严重
2019年8月4日讯/生物谷BIOON/---尽管近期在治疗自身免疫疾病和慢性炎症性疾病方面的进展已为一些患者提供了重要的益处，但是对于许多患者来说，未得到满足的医疗需求仍然很高，特别患有这些让人虚弱的疾病的患者需要更好的疗效和强劲的病情缓解。
此外，代表当前治疗标准的许多疗法具有安全性问题，这要么限制了它的长期使用（比如，糖皮质激素），要么与宿主防御的显著下降相关，而这种宿主防御显著下降可导致严重感染或增加的恶性肿瘤风险。
酪氨酸激酶2（TYK2）是一种非受体酪氨酸激酶，它调节着白细胞介素-23（IL-23），IL-12和I型干扰素（IFN）受体下游的信号转导通路。这些细胞因子/受体轴激活辅助性T细胞17（TH17）、TH1细胞、B细胞和骨髓细胞的功能，其中这些细胞在自身免疫疾病和慢性炎症性疾病---包括系统性红斑狼疮（SLE）、狼疮性肾炎、干燥综合征、克罗恩病、牛皮癣和系统性硬化症---的病理生物学中起关键作用。
人们最近已发现一种导致TYK2催化结构域第1104位点的脯氨酸残基被丙氨酸取代的变体阻止受体介导的TYK2活化。在之前的一项针对全基因组关联研究的荟萃分析中，这种失活的P1104A变体可阻止多种自身免疫疾病，包括多发性硬化症、克罗恩病、溃疡性结肠炎、强直性脊柱炎和牛皮癣，而且对这种变体而言，基因剂量效应明显大于纯合子状态下的累加效应。这种相同的失活变体也可能阻止系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、1型糖尿病，而且还可能阻止系统性硬化症。这种变体的纯合性与由分枝杆菌感染、病毒感染或真菌感染引起的住院风险增加无关，这表明利用新疗法阻止TYK2活化可能在功效和安全性之间达到最佳平衡。
与JAK激酶JAK1、JAK2和JAK3相关的TYK2是一种具有多个结构域的复杂蛋白，它参与调节受体介导其催化结构域活化的分子间相互作用和分子内相互作用。它的假激酶结构域（也称为JH2结构域）在进化上与激酶相关但缺乏催化活性。相反，这种结构域通过自我抑制性的相互作用在调节受体介导的相邻催化结构域活化中发挥关键作用。美国百时美施贵宝公司的研究人员之前报道了利用小分子配体让TYK2假激酶结构域稳定在一种构象状态下，这种构象状态通过阻止这种假激酶结构域与激酶结构域之间的自我抑制性相互作用来抑制受体介导的TYK2活化和这种催化结构域的活性。这种稳定化导致下游信号转导和STAT（signal transducers and activators of transcription, STAT, 即信号转导蛋白与转录激活物）依赖性基因转录的阻断，这概括了P1104A编码变体提供的免受多种自身免疫疾病和慢性炎症性疾病的机制。
考虑到靶向这种假激酶结构域还提供了一种开发高选择性地抑制TYK2介导的信号通路的方法，在一项新的研究中，这些来自百时美施贵宝公司的研究人员将他们的药物发现努力集中于靶向TYK2假激酶结构域以便鉴定出治疗自身免疫疾病和慢性炎症性疾病的潜在治疗试剂。相关研究结果近期发表在Science Translational Medicine期刊上，论文标题为“Autoimmune pathways in mice and humans are blocked by pharmacological stabilization of the TYK2 pseudokinase domain”。
这些研究人员报道了在狼疮性肾炎和炎症性肠病临床前模型中，高度选择性试剂BMS-986165抑制细胞中的自身免疫通路，而且在针对健康志愿者的I期临床试验中，它还抑制因接触I型干扰素而引起的SLE样基因特征。
总之，这些研究结果表明BMS-986165具有治疗多种免疫介导性疾病的潜力。（生物谷 Bioon.com）
参考资料：
James R. Burke et al. Autoimmune pathways in mice and humans are blocked by pharmacological stabilization of the TYK2 pseudokinase domain. Science Translational Medicine, 2019, doi:10.1126/scitranslmed.aaw1736.
此外，代表当前治疗标准的许多疗法具有安全性问题，这要么限制了它的长期使用（比如，糖皮质激素），要么与宿主防御的显著下降相关，而这种宿主防御显著下降可导致严重感染或增加的恶性肿瘤风险。
酪氨酸激酶2（TYK2）是一种非受体酪氨酸激酶，它调节着白细胞介素-23（IL-23），IL-12和I型干扰素（IFN）受体下游的信号转导通路。这些细胞因子/受体轴激活辅助性T细胞17（TH17）、TH1细胞、B细胞和骨髓细胞的功能，其中这些细胞在自身免疫疾病和慢性炎症性疾病---包括系统性红斑狼疮（SLE）、狼疮性肾炎、干燥综合征、克罗恩病、牛皮癣和系统性硬化症---的病理生物学中起关键作用。
人们最近已发现一种导致TYK2催化结构域第1104位点的脯氨酸残基被丙氨酸取代的变体阻止受体介导的TYK2活化。在之前的一项针对全基因组关联研究的荟萃分析中，这种失活的P1104A变体可阻止多种自身免疫疾病，包括多发性硬化症、克罗恩病、溃疡性结肠炎、强直性脊柱炎和牛皮癣，而且对这种变体而言，基因剂量效应明显大于纯合子状态下的累加效应。这种相同的失活变体也可能阻止系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、1型糖尿病，而且还可能阻止系统性硬化症。这种变体的纯合性与由分枝杆菌感染、病毒感染或真菌感染引起的住院风险增加无关，这表明利用新疗法阻止TYK2活化可能在功效和安全性之间达到最佳平衡。
图片来自Science Translational Medicine, 2019, doi:10.1126/scitranslmed.aaw1736。
与JAK激酶JAK1、JAK2和JAK3相关的TYK2是一种具有多个结构域的复杂蛋白，它参与调节受体介导其催化结构域活化的分子间相互作用和分子内相互作用。它的假激酶结构域（也称为JH2结构域）在进化上与激酶相关但缺乏催化活性。相反，这种结构域通过自我抑制性的相互作用在调节受体介导的相邻催化结构域活化中发挥关键作用。美国百时美施贵宝公司的研究人员之前报道了利用小分子配体让TYK2假激酶结构域稳定在一种构象状态下，这种构象状态通过阻止这种假激酶结构域与激酶结构域之间的自我抑制性相互作用来抑制受体介导的TYK2活化和这种催化结构域的活性。这种稳定化导致下游信号转导和STAT（signal transducers and activators of transcription, STAT, 即信号转导蛋白与转录激活物）依赖性基因转录的阻断，这概括了P1104A编码变体提供的免受多种自身免疫疾病和慢性炎症性疾病的机制。
考虑到靶向这种假激酶结构域还提供了一种开发高选择性地抑制TYK2介导的信号通路的方法，在一项新的研究中，这些来自百时美施贵宝公司的研究人员将他们的药物发现努力集中于靶向TYK2假激酶结构域以便鉴定出治疗自身免疫疾病和慢性炎症性疾病的潜在治疗试剂。相关研究结果近期发表在Science Translational Medicine期刊上，论文标题为“Autoimmune pathways in mice and humans are blocked by pharmacological stabilization of the TYK2 pseudokinase domain”。
这些研究人员报道了在狼疮性肾炎和炎症性肠病临床前模型中，高度选择性试剂BMS-986165抑制细胞中的自身免疫通路，而且在针对健康志愿者的I期临床试验中，它还抑制因接触I型干扰素而引起的SLE样基因特征。
总之，这些研究结果表明BMS-986165具有治疗多种免疫介导性疾病的潜力。（生物谷 Bioon.com）
参考资料：
James R. Burke et al. Autoimmune pathways in mice and humans are blocked by pharmacological stabilization of the TYK2 pseudokinase domain. Science Translational Medicine, 2019, doi:10.1126/scitranslmed.aaw1736.
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