Cell Stem Cell：侯宇/王军平/窦颖团队揭示造血干细胞抵抗辐射的关键机制

重庆医科大学基础医学院侯宇教授、陆军军医大学军事预防医学院王军平教授、重庆医科大学附属儿童医院血液肿瘤科窦颖教授等在 Cell Stem Cell 期刊发表了题为：Nynrin preserves hematopoietic stem cell function by inhibiting the mitochondrial permeability transition pore opening 的研究论文。

该研究发现，Nynrin是造血干细胞（HSC）功能的关键调控因子，主要通过抑制线粒体膜通透性转换孔（mPTP）的开放，维持HSC稳态，从而减少活性氧（ROS）积累，这对于维持HSC抵抗辐射诱导的细胞损伤和恢复能力至关重要。

这些发现确定了Nynrin是HSC中线粒体功能的关键调控因子，突出了在癌症治疗期间保持干细胞活力的潜在治疗靶点。

造血干细胞（HSC）是维持终身造血的关键，在稳态条件下表现出显著的多功能性，并能应对血液系统应激。在骨髓的低氧微环境中，HSC主要处于静息状态，很少进入细胞周期，以保持干细胞库的完整性。这种静息状态对于防止干细胞储备的过早耗竭至关重要。然而，在血液学应激条件下，HSC被迫退出静息状态，启动活跃的细胞分裂，以补充和稳定造血系统。

HSC的静息状态的维持和进入细胞周期的调节是由HSC内的各种细胞器复杂地控制着。线粒体在决定HSC的命运中发挥多方面的作用。线粒体膜电位（MMP）的变化是决定自我更新或分化的关键。之前有研究报道HSC具有低MMP和低线粒体量。然而，越来越多的证据表明，在外源外排泵抑制剂存在的情况下，肝星状细胞表现出更高的线粒体量和MMP，此外，这与增强的干细胞功能相关。衰老HSC的MMP水平降低，这与HSC功能下降、整体转录速率降低和细胞内活性氧（ROS）水平升高有关。老年小鼠肝星状细胞的MMP具有异质性，来自老年小鼠的MMP^high肝星状细胞具有类似年轻的转录和功能特征，而年龄相关基因几乎只在MMP^low肝星状细胞中上调。IGF1刺激可恢复衰老HSC降低的MMP和线粒体活性，使衰老HSC表型年轻化，这提示了MMP水平与HSC的功能密切相关。

在HSC内保留低水平的活性氧（ROS）对于维持其静息状态和防止细胞过早分化至关重要。遗传学研究表明，删除关键调控基因（例如Lkb1、Bid和Mortalin）会导致ROS升高，随后HSC失去静息状态，并向氧化磷酸化（OXPHOS）的代谢转变。这种代谢改变与HSC库减少密切相关，强调了调节ROS以维持HSC完整性和寿命的必要性。

最近的研究证据表明，线粒体膜通透性转换孔（mPTP）是活性氧（ROS）从线粒体转位到细胞质的通道，从而影响HSC的命运。mPTP开放的频率和持续时间与ROS生成增加、电子泄漏和MMP减少相关，共同促进细胞凋亡。

值得注意的是，mPTP的关键成分亲环素D（CypD）的过表达会诱导线粒体肿胀并导致自发性细胞坏死。相反，抑制mPTP活性已被证明可减轻TDP-43诱导的线粒体DNA （mtDNA）释放，而mtDNA释放是激活GMP-AMP-cGAS-STING通路和预防神经元死亡的必要步骤。

之前的研究强调了mPTP在HSC维持中的重要意义，证明抑制mPTP可以防止额外的生理性氧休克/应激（EPHOSS），从而提高HSC的采集和移植效率。此外，HSC在辐射应激下表现出明显的MMP降低和mPTP活性增加。这些应激反应突显了mPTP在受压状态下细胞命运决策中的作用。然而，这一过程的潜在机制仍有待充分阐明。

在这项最新研究中，研究团队强调了 Nynrin 基因是介导mPTP开放、MMP调控和ROS控制的关键调控因子。

具体来说，在稳态和应激条件下，Nynrin在HSC中高表达，敲除Nynrin降低了HSC的频率、休眠和自我更新，增加了线粒体功能障碍，表现为mPTP开放异常、线粒体肿胀和ROS水平升高。这些变化降低了HSC的辐射耐受性，并促进了坏死样表型。相反，在HSC中过表达Nynrin可降低电离辐射（IR）诱导的死亡率。

从机制上来说，Nynrin的缺失激活了Ppif基因（该基因编码亲环素D），从而导致亲环素D（CypD）的过表达和进一步的线粒体功能障碍。Ppif基因的杂合突变或使用药物抑制CypD，均可显著减轻了上述效应，恢复Nynrin缺陷小鼠的HSC功能。

该研究还发现，Nynrin过表达的HSC表现出更强的抗电离辐射能力，减少DNA损伤和ROS生成，提示了Nynrin通过抑制Ppif表达和mPTP开放，保护HSC免受辐射损伤。

总的来说，这些实验结果确定了Nynrin是HSC中线粒体功能的关键调控因子，突出了在癌症治疗期间保留干细胞活力的潜在治疗靶点。