Nature子刊：100万亿肠道细菌打破CAR-T实体瘤魔咒

肠道菌群是寄居在人体肠道内的微生物群，据估计，人体消化道内寄生的细菌数目高达100万亿，因此常被称为人体的“第二大脑”。

近年来，高通量测序技术不断成熟，为现代生命科技的研究提供了前所未有的机遇，在基因测序的助力下，肠道菌群的研究开始进入“井喷期”，越来越多的科学试验发现，肠道微生物组不仅对机体消化道具有核心指导作用，还与糖尿病、肥胖、帕金森病，甚至抑郁症、自闭症相关。

然而，科研人员对肠道菌群的探索并未止步于此。近日，维尔茨堡大学和马尔堡大学的研究团队首次成功的证明，微生物代谢物能够增加某些免疫细胞的细胞毒活性，并对肿瘤治疗的效率产生积极影响。

相关研究以Microbial short-chain fatty acids modulate CD8+ T cell responses and improve adoptive immunotherapy for cancer为题发表于《Nature Communications》杂志。

事实上，肠道菌群能直接影响特定的肿瘤免疫疗法早已被证实，其中免疫检查点抑制 (ICI)疗法和细胞毒性T淋巴细胞 (CTL) “CD8+T”介导的过继性T细胞疗法（TIL-ACT）与肠道菌群关系尤为密切。但遗憾的是，目前我们对微生物代谢产物对癌症免疫疗法的积极作用却知之甚少。

众所周知，肠道菌群与宿主相互作用的主要方式之一是通过代谢产物，当肠道远端细菌代谢大量营养素时，就会促进代谢产物生成，截至目前，已经确定了300多种常见的菌群宿主代谢物，包括胆汁酸、短链脂肪酸(SCFA)、吲哚衍生物以及多胺类等。

在这项最新的研究中，科研人员“盯上了”最常被研究的一类小分子代谢物短链脂肪酸 (SCFA) 戊酸盐和丁酸盐，为了证明它们能够增加CD8+T的细胞毒活性，研究人员开展了一系列的相关试验。

研究人员将B16OVA 黑色素瘤细胞接种到CD45.2 +小鼠中，发现经戊酸盐和丁酸盐代谢和表观遗传重新编程 CD8+T 细胞后，小鼠体内的促炎和细胞毒性分子量增加，且抗原特异性CTL 介导的抗肿瘤免疫反应显着改善。

戊酸增强抗原特异性 CTL 的抗肿瘤活性

不仅如此，研究人员还发现嵌合抗原受体（CAR-T ）细胞也能在SCFA中受益。通常情况下，正常的T细胞经常会“无视”癌细胞，但作为免疫疗法的明星产品之一的“CAR-T疗法”却有着火眼金睛，目前该疗法已在血液癌症中展现出巨大的实力。然而，对于实体瘤CAR-T疗法却鲜有成效。

经多年的探索，科研人员终于找到了攻破CAR-T疗法缺陷的良方，他们发现经戊酸或其他短链脂肪酸处理后的CAR-T 细胞恰好能解决这一难题。经戊酸和丁酸处理后的 CTL 和 CAR-T 细胞可提升 mTOR 作为中央细胞代谢传感器的性能，并抑制I类组蛋白脱乙酰酶活性。

戊酸盐治疗增强了胰腺癌模型中 CAR T 细胞的抗肿瘤效力

与此同时，这种重编程会导致 CD25、IFN-γ 和 TNF-α 等效应分子产量增加，并显着增强同源小鼠黑色素瘤和胰腺癌模型中抗原特异性 CTL 和靶向受体酪氨酸激酶样孤儿受体1（ROR1）的 CAR-T 细胞的抗肿瘤活性。

戊酸增强了CAR T 细胞的功能状态

当然，将这项新发现转换成新疗法之前，还有很长的路要走。未来，该研究团队将逐渐扩大所研究的肿瘤疾病谱，除了实体瘤外，还将涉及多发性骨髓瘤等血液肿瘤。此外，研究人员还将更深入地探索短链脂肪酸的功能，给癌症患者带来福音。(生物谷Bioon.com）

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