EGFR突变肺腺癌转化型小细胞肺癌研究新突破：转录组分析揭示不同亚组及精准治疗机会

近日，广东省人民医院杨衿记教授课题组，依托多组学技术在转化型小细胞肺癌亚型及治疗选择上有新的发现，其最新成果Transcriptomic Analysis of Transformed Small-Cell Lung Cancer from EGFR-Mutated Lung Adenocarcinoma Reveals Distinct Subgroups and Precision Therapy Opportunities于近日发表在Biomarker Research。文章共同第一作者为孙浩博士、张婵媛博士、张秀浩硕士和邰再仙，共同通信作者为杨衿记教授、吴一龙教授和冯卫能教授。

小细胞肺癌转化是EGFR-TKI耐药的主要机制之一，但T-SCLC（转化型小细胞肺癌）的生物学特性与原发性SCLC存在差异，化疗效果有限。本研究回顾性收集61例样本（LUAD、T-SCLC、原发性SCLC），进行基因组、转录组和特定蛋白质表达分析，通过层次聚类划分亚型，该研究首次揭示了T-SCLC群体的异质性，并通过分析不同亚组的生物学特征及其与适应性治疗的关联，为未来小细胞转化肺癌的精准治疗提供了依据。

研究亮点

转录组分析显示，转化型小细胞肺癌（T-SCLC）与肺腺癌（LUAD）及原发性小细胞肺癌（SCLC）呈现显著转录组差异，具体表现为PPM1E、INSM1等驱动基因的显著上调，其差异表达基因主要富集于细胞周期调控和神经内分泌分化相关信号通路。

基于分子分型特征，T-SCLC可划分为两个分子特征迥异的亚型：其一为保留LUAD特征群组（NKX2-1转录因子高表达），其二为非LUAD特征保留组（呈现典型SCLC基因组特征）。

临床预后分析表明，两组亚型患者具有显著生存差异（p<0.05）。采用基于分子分型的治疗策略（如靶向治疗或化疗方案匹配）可使匹配组患者获得更长的无进展生存期（PFS，HR=0.62，95%CI 0.41-0.89），该优势具有统计学显著性。

主要研究结果：

1、LUAD与T-SCLC的转录组差异分析

差异基因分析显示LUAD与T-SCLC存在7499个差异表达基因（DEGs），其中T-SCLC上调4899个、下调2600个。关键上调基因如PPM1E、INSM1（SCLC关键调控因子）及神经内分泌标志物显著高表达（图1B）。通路分析表明上调基因富集于细胞周期（E2F、CCNE1）、神经元分化（ASCL1、INSM1）、DNA复制（MCM2）及神经配体互作通路。下调基因主要涉及T/B细胞受体及抗原呈递通路。T-SCLC样本间表达异质性显著，需进一步分层研究。

2、转化型小细胞肺癌T-SCLC与原发性SCLC的相同和差异

T-SCLC与原发性SCLC均高表达INSM1、CHGA、ASCL1等神经内分泌标志物，提示共同起源。差异分析显示T-SCLC有221个上调、278个下调基因。下调基因HIST1H3E影响表观调控，BRF2抑制增殖信号；上调基因WNT3、NKD1增强干性与耐药性。T-SCLC特异性激活Wnt通路驱动干细胞特性，SCLC则富集补体/凝血通路和免疫相关通路。两者免疫评分均低于腺癌，SCLC微环境活性略高但仍免疫抑制。95% T-SCLC保留EGFR突变，原发性SCLC通常无此突变。

3、揭示T-SCLC不同的分子亚型层次聚类分析

为系统解析T-SCLC的内在生物学异质性，本研究对61例临床样本（包含23例T-SCLC、18例LUAD及20例SCLC）的转录组表达矩阵开展深度解析。基于全转录组数据的无监督主成分分析（PCA），清晰揭示T-SCLC可划分为两个显著分离的分子亚群。基于1300个差异表达基因构建的层次聚类模型进一步验证了该分子分型的可靠性。与PCA分析结论高度吻合，层次聚类成功将T-SCLC病例解构为具有显著分子差异的两大亚型：LUAD样亚型（Cluster 2，n=12）呈现与经典肺腺癌趋于一致的转录组特征；非LUAD样亚型（Cluster 1，n=11）则紧密关联于典型SCLC分子表型，同时展现出独特的转录调控网络。值得注意的是，两种独立算法（PCA与层次聚类）的交叉验证结果，有力支持了T-SCLC双亚型（LUAD样/非LUAD样）分类框架的科学性。为深度解析亚型特异性生物学特征，进一步开展了亚组特异性基因的功能注释。

4、根据T-SCLC亚型定义的匹配组和未匹配组的生存分析

治疗模式按疗法与病理类型匹配度分为匹配组和不匹配组。结果显示：匹配治疗组缓解率更高（ORR 71.4% vs 40%，mPFS 6.2 vs 2.7月）；匹配组中位PFS显著优于不匹配组（5.4月vs 3.6月，P=0.02），但两组OS无差异（9.7 vs 9.2月，P=0.47）。

结论

综上所述，转化型小细胞肺癌（T-SCLC）在分子表征特征方面，既与肺腺癌（LUAD）存在显著差异，亦区别于经典小细胞肺癌（SCLC）的典型分子表型。基于基因组学与转录组学特征分析，该肿瘤可进一步细分为两个具有显著异质性的亚型：即保留部分LUAD分子特征的LUAD样亚型（LUAD-like subtype），以及完全丧失腺癌分子标记的非LUAD样亚型（Non-LUAD-like subtype）。通过建立基于分子分型的精准诊疗体系，能够有效解析不同亚型的生物学行为特征，为制定个体化治疗策略提供理论依据。

参考文献：

Sun H, Zhang CY, Zhang XH, et al. Transcriptomic analysis of transformed small-cell lung cancer from EGFR-mutated lung adenocarcinoma reveals distinct subgroups and precision therapy opportunities. Biomark Res. 2025;13(1):79. Published 2025 May 28. doi:10.1186/s40364-025-00789-9