Nature： 揭示胶质母细胞瘤通过蛋白TSP-1劫持认知神经网络

在一项新的研究中，来自美国加州大学旧金山分校的研究人员考察了胶质瘤引起的神经元变化如何影响认知背后的大脑回路，以及这些相互作用是否能影响患者的生存。他们发现胶质瘤可以改变大脑中的功能性神经回路。这导致在涉及词汇检索的语言任务中，肿瘤浸润的白质在正常大脑皮层区域之外被激活。相关研究结果发表在2023年5月18日的Nature期刊上，论文标题为“Glioblastoma remodelling of human neural circuits decreases survival”。

词汇检索（lexical retrieval）是在说话时发生在大脑中的从概念到话语的过程。在看到一张奶牛的图片并说出奶牛这个词的简单任务中，大脑处理概念（奶牛），获取与图片相关的适当的词（奶牛），然后身体发出“奶牛”这个词的声音。当词汇检索过程中出现干扰时，就会出现词汇丢失或替换。

有几件事可以影响到词汇检索过程。例如，不常用的词会有较弱的神经强化作用，使记忆该词比常用的和有突触强化的词更复杂。干扰可以通过头部创伤引起炎症或神经变性而产生，在这种情况下，沿检索路径的突触连接被破坏或重塑，从而使连接无法操作。

当这种检索过程被破坏时，患者会有一系列的反应，从无法检索单词，即使图像是熟悉的，或者受试者可能在不知情的情况下将这个词换成其他东西，比如看到奶牛的图片，说“钥匙”，尽管对奶牛的概念没有混淆。

对语音的神经处理会随着词汇的复杂程度和使用频率而变化。与常用的（高频）词汇相比，对不常用的词汇进行发声需要更复杂的协调。这些作者使用逻辑回归分类器来区分低频和高频词汇试验条件，确定了来自外观正常的皮层和胶质母细胞瘤浸润的皮层的神经元信号的可解码性。

胶质瘤患者经常遇到词汇检索问题，但是这些肿瘤是否重塑或破坏了这种过程中的神经回路尚不清楚。

在实验条件下，正常脑组织在低频率和高频词汇试验之间产生了高于正常水平的解码。相比之下，胶质母细胞瘤浸润的脑组织并不能完全解码词汇试验。这就证实了胶质母细胞瘤浸润维持了特定任务的神经元反应，即获取词汇的任务，然而受肿瘤影响的大脑区域失去了解码复杂或低频词汇的能力。

实验工作流程。图片来自Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-06036-1。

利用在词汇检索语言任务期间的颅内大脑记录、肿瘤组织活检和细胞生物学实验，这些作者发现胶质瘤物理上重塑了功能性神经回路。任务相关的神经反应激活了肿瘤膨胀的皮层区域，远远超出了通常在健康大脑中被招募的皮层区域。这些肿瘤区域的活体组织表现出与大脑其他部分的高度功能连接，富含一种特定的胶质母细胞瘤亚群，该亚群显示出一种独特的突触生成和神经营养表型---TSP-1（synaptogenic factor thrombospondin-1）。

TSP-1是星形胶质细胞在健康大脑中分泌的一种突触生成因子，与神经回路的组装有关，包括突触相关基因和轴突寻路基因。TSP-1长期以来一直与胶质瘤有关，并且已知它在控制神经元形态变化和大脑可塑性的机制中发挥作用。这项新的研究发现TSP-1和神经网络之间存在着更为邪恶的关系。

这项新的研究发现高级别胶质瘤和神经网络之间的反馈是双向的，神经元的活动促进了胶质瘤的生长，而胶质瘤增加了神经元的兴奋性。表达TSP-1的恶性肿瘤细胞与神经元信号相互作用，表现出突触性、增殖性、侵袭性和整合性特征。TSP-1阳性肿瘤有效地劫持了认知功能，即词汇检索行为，以促进其生长，并在通常的词汇检索过程之外建立更多的连接，以进一步扩散。

在这项新研究的另一个环节中，在胶质瘤和大脑其他部分之间有功能连接的小鼠比没有表达TSP-1的恶性肿瘤细胞的小鼠的总生存期更短。胶质母细胞瘤和正常大脑之间的功能连接程度与小鼠的存活率和人类的语言任务表现都呈负相关。

使用美国食品药品管理局（FDA）批准的药物加巴喷丁（gabapentin）抑制TSP-1，减少了胶质母细胞瘤细胞的增殖和神经网络同步性，这表明胶质母细胞瘤与正常大脑之间的功能连接程度呈负相关。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Saritha Krishna et al. Glioblastoma remodelling of human neural circuits decreases survival. Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-06036-1.