研究发现儿童肿瘤对TRK抑制剂的耐药机制

中山大学肿瘤防治中心张翼鷟教授团队在国际著名权威期刊Annals of Oncology在线发表了“两例NTRK融合阳性儿童实体瘤患者对拉罗替尼的脱靶耐药机制”的研究。该研究在全球首次发现儿童肿瘤患者对拉罗替尼的主要耐药机制为MAPK通路的激活，为儿童肿瘤患者拉罗替尼耐药后治疗指明了新方向。中山大学肿瘤防治中心张翼鷟教授为该研究的通讯作者，路素英副主任医师和博士研究生谢炜基为共同第一作者。

该研究报告的两例患者均参加了“一项晚期实体瘤或原发性中枢神经系统肿瘤儿童患者口服TRK抑制剂LOXO-101的I/II期研究（SCOUT，NCT02637687）”。

拉罗替尼（LOXO-101）作为第一代TRK抑制剂，显示出很好的临床疗效。根据获批数据，这一异病同治的靶向新药治疗多种成人及儿童实体肿瘤患者均有疗效，整体缓解率达到75%，且患者的中位缓解持续时间达到了35.2个月。然而，随着患者用药时间延长，小部分患者会出现耐药。

第一代TRK抑制剂耐药机制总体分为on-target和off-target耐药。on-target耐药机制主要发现的是TRKA或TRKC上的三种突变导致的氨基酸取代，包括the solvent front、activation loop xDFG motif、gatekeeper residue，on-target耐药病例可以考虑应用二代TRK抑制剂。off-target耐药机制主要涉及其他酪氨酸激酶或者下游的信号通路的激活，off-target耐药可能需要TRK抑制剂联合激活激酶的抑制剂来治疗，但这些问题都需要研究来进一步证实。

研究示意图

为了能够进一步探究TRK抑制剂耐药机制，本研究中，两例患者（一例婴儿型半球神经胶质瘤，一例NTRK重排的梭形细胞肿瘤）通过拉罗替尼用药前和拉罗替尼耐药后标本测序前后对照，探究患儿对拉罗替尼耐药的机制。

该研究最终发现，在儿童肿瘤患者中存在off-target耐药，同时发现MAPK通路激活导致拉罗替尼耐药。通过研究还进一步发现了，拉罗替尼新的耐药机制中的基因改变形式：EGFR扩增、BRAF新的变异形式（包括BRAF/CREB3L2重排、intergenic/BRAF重排、BRAF-exon9_exon18扩增）。

这项研究丰富了拉罗替尼的off-target耐药机制，为后续进一步开展相关研究做了重要铺垫。目前，两项关于第二代TRK抑制剂的前瞻性注册临床研究正在中肿开展，未来将会给更多的孩子带来生的希望。