摘取“KRAS”圣杯!安进sotorasib治疗KRAS G12C突变肺癌(NSCLC)疗效强劲:疾病控制率80.6%!
来源:本站原创 2021-01-29 17:32
sotorasib将成为第一个获批治疗KRAS G12C突变晚期NSCLC的靶向疗法。
2021年01月28日/生物谷BIOON/--安进(AMGEN)近日在由国际肺癌研究协会主办的2020年第21届世界肺癌大会(WCLC)线上会议上公布了CodeBreaK 100临床研究2期非小细胞肺癌(NSCLC)队列的结果。该队列共入组了126例KRAS G12C突变晚期NSCLC患者。在研究之前,81%患者在接受铂类化疗和PD-1/L1免疫疗法后病情进展,其余患者在接受其中一种疗法后病情进展。该研究中,患者口服sotorasib,每日一次960mg。
sotorasib是一种KRASG12C抑制剂,目前已在美欧进入审查,用于治疗先前已接受过治疗的KRAS G12C突变、局部晚期或转移性NSCLC成人患者。此次会上公布的结果,是来自第一个完成的KRASG12C抑制剂治疗NSCLC关键2期研究的结果,中位随访时间超过一年(数据截止日期为2020年12月1日,中位随访时间为12.2个月)。
数据显示,在先前接受过化疗和/或PD-1/PD-L1免疫疗法治疗病情进展的KRAS G12C突变晚期NSCLC患者中,sotorasib显示出持久的抗肿瘤活性和积极的益处风险特征:确认的客观缓解率(ORR)为37.1%、疾病控制率(DCR)为80.6%、中位缓解持续时间(DOR)为10个月。
值得一提的是,sotorasib是第一个在2期研究中显示无进展生存期(中位PFS:6.8个月)的KRASG12C抑制剂,这与在先前已接受过治疗的KRAS G12C突变晚期NSCLC患者中的早期I期结果一致。
接受sotorasib治疗,超过80%的患者获得了疾病控制,包括3例完全缓解和43例部分缓解,所有缓解者(n=46)的中位最佳肿瘤缩小率为60%。从启动治疗至实现客观缓解的中位时间为1.4个月。
在探索性分析中,在一系列生物标志物亚组中观察到对sotorasib令人鼓舞的肿瘤反应,包括PD-L1表达水平阴性或水平低的患者和STK11突变的患者。这种共突变与接受检查点抑制剂和化疗的NSCLC患者的不良预后相关。
sotorasib具有良好的受益风险状况,大多数治疗相关不良事件(TRAE)为轻度至中度(1级或2级),无治疗相关死亡。25例(19.8%)患者出现3级TRAE,只有1例(0.8%)出现4级TRAE。最常报告的TRAE(任何级别)为腹泻(31.0%)、恶心(19.0%)、丙氨酸转氨酶升高(15.1%)和天冬氨酸转氨酶升高(15.1%)。TRAE仅导致7.1%的患者停止治疗。
安进研发执行副总裁David M. Reese博士表示:“一线治疗失败的晚期NSCLC患者在有限的治疗方案下面临着极其糟糕的结果,安进一直致力于改变这一状况。以KRA为靶标是全世界科学家和研究人员40年的探索,我们非常高兴的是,sotorasib在这项创纪录的2期注册研究中成功地展示了快速、深入和持久的反应。我们感到自豪的是,sotorasib有潜力成为第一个获批针对这些患者的靶向疗法。”
非小细胞肺癌(NSCLC)是最常见的肺癌类型,占所有肺癌病例的80%-85%,大多数患者(66%)在最初诊断时有晚期或转移性疾病。KRAS G12C是NSCLC中最常见的驱动突变之一,约13%的NSCLC患者存在KRAS G12C突变。对于接受一线治疗失败的KRAS G12C突变NSCLC患者,二线治疗选择非常有限,存在着非常高的未满足医疗需求。针对二线KRAS G12C突变NSCLC患者,当前疗法的效果不理想,缓解率在9-18%,中位无进展生存期(PFS)仅约4个月。目前,还没有批准的KRAS G12C靶向疗法。
sotorasib是第一个进入临床开发的KRAS G12C抑制剂,现在,该药有潜力成为第一个被批准用于治疗携带KRAS G12C突变的晚期NSCLC患者的靶向疗法。
基于CodeBreaK 100研究NSCLC患者队列的结果,安进于2020年12月向美国FDA和欧盟EMA提交了sotorasib的上市申请,用于治疗先前接受过治疗的KRAS G12C突变、局部晚期或转移性NSCLC成人患者。之后,该公司陆续在澳大利亚、巴西、加拿大、英国提交了上市申请。目前,该公司正在与全球监管机构合作,尽快将sotorasib带给患者。在2020年12月,美国FDA还授予了sotorasib突破性药物资格(BTD)。
目前,安进正在开展一项全球3期随机、阳性对照研究(CodeBreaK 200),在KRAS G12C突变NSCLC患者中,将sotorasib与多西紫杉醇化疗进行对比。
sotorasib(AMG510)化学结构式(图片来源:selleck.cn)
KRAS是被发现的首批癌基因中的一种,其突变存在于大约1/4的人类肿瘤中,是肿瘤学药物研发领域最明确的靶标之一。然而遗憾的是,尽管前景很好,但KRAS长期以来几乎无法攻克,这是由于该蛋白是一种无特征、近乎球形的结构,无明显的结合位点,很难合成一种能靶向结合并抑制期活性的化合物。目前,KRAS已成为肿瘤药研发领域“不可成药”靶标的代名词。
sotorasib(AMG 510)是成功靶向KRAS并进入人体临床开发的首批小分子抑制剂之一,可靶向抑制携带G12C突变的KRAS蛋白。sotorasib通过将G12C突变KRAS蛋白锁定在一种非激活GDP结合状态来特异性地和不可逆地抑制其促增殖活性。
通过开发sotorasib,安进承接了过去40年来癌症研究中最严峻的挑战之一。sotorasib是第一个进入临床的KRASG12C抑制剂,目前正在进行一项最广泛的临床项目CodeBreaK,在全球五大洲探索10种药物组合。在短短2年多的时间里,CodeBreaK项目还建立了最深入、迄今为止最大规模的的临床数据集,对13种肿瘤类型的700多例患者进行了研究。(生物谷Bioon.com)
原文出处:Amgen's Investigational KRAS G12C Inhibitor Sotorasib Demonstrated Rapid, Deep And Durable Responses In Previously Treated Patients With Advanced Non-Small Cell Lung Cancer
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