mRNA疗法再添新适应症，靶向胎盘，治疗孕妇先兆子痫

2020年底，辉瑞/BioNTech以及Moderna仅仅用了一年时间，就开发出了新冠mRNA疫苗，并获批上市。这让全世界看到了mRNA疫苗的巨大潜力。如今，mRNA技术在传染病疫苗、癌症疫苗，以及遗传疾病、医美等诸多领域不断取得突破。

早在100多年前，科学家们就描述了先兆子痫（preeclampsia），是指孕妇在妊娠期出现高血压和尿蛋白的一种疾病，病情可呈持续性进展，并可能严重影响母婴健康。然而，目前仍不清楚究竟是什么导致了这种疾病。当孕妇患有先兆子痫时，她们就可能面临一个艰难的选择，是提前分娩以解决自己的高血压问题，还是足月分娩以保证胎儿更充分发育。

近日，宾夕法尼亚大学的研究人员在《美国化学学会杂志》（JACS）发表了题为：Ionizable Lipid Nanoparticles for In Vivo mRNA Delivery to the Placenta during Pregnancy 的研究论文。

研究团队开发了一种新型脂质纳米颗粒（LNP），首次成功使用LNP将mRNA递送到胎盘，将血管内皮因子（VEGF）的mRNA递送到胎盘细胞，有助于胎盘血管扩张，缓解先兆子痫，改善母体和胎儿健康。

研究团队表示，这项在怀孕小鼠上进行的研究为基于mRNA的先兆子痫治疗奠定了基础，希望将来能应用于人类患者，让患有先兆子痫的母亲不必面临自己的健康和孩子的健康之间的抉择。此外，这项研究也证实了在妊娠期通过LNP-mRNA治疗胎盘相关疾病的蛋白质替代疗法的潜力。

解决先兆子痫的关键是通过扩张血管来恢复正常的流向胎盘的血液。到目前为止，研究人员尝试过的最成功的策略是过表达血管内皮因子（VEGF），或者下调其受体sFlt-1。

此前，有研究将编码VEGF的腺病毒载体递送到子宫动脉以增加VEGF，还有研究则尝试皮下注射siRNA以抑制sFLT-1的产生。

脂质纳米颗粒（LNP）是目前最先进的用于递送mRNA的非病毒载体平台，在mRNA新冠疫苗中得到了广泛应用和验证。

LNP在体内的哪个部位有效释放载荷取决于它们的结构，而LNP通常被用来靶向肝脏，此前并没有LNP靶向胎盘的先例。研究团队认为，肝脏与胎盘有一些重要的相同指出，两者都是高度血管化和高血流量。因此，他们在靶向肝脏的LNP的基础上开发靶向胎盘的新型LNP。

研究团队设计了一个包含15种LNP的文库，每种LNP使用不同的可电离脂质。然后，将这些LNP加到胎盘滋养层细胞中，这些LNP携带了表达荧光素酶（luciferase）的mRNA，通过荧光强度来直观判断不同LNP的递送效果。

可电离脂质文库、LNP配方及其表征

经过体外细胞实验和小鼠体内实验，研究团队找到了一种非常突出的A4-LNP，A4-LNP能够通过静脉注射后将mRNA高效递送到小鼠胎盘，而不会进入小鼠胎儿体内。

在未怀孕和怀孕小鼠体内LNP将荧光素酶mRNA递送到子宫、胎盘和胎儿的情况

接下来，研究团队使用A4-LNP递送VEGF mRNA对怀孕小鼠进行测试，实验结果显示，A4-LNP能够将VEGF mRNA成功递送到胎盘，且没有毒性迹象，只有轻微且短暂的炎症反应。

最后，研究团队评估了A4-LNP递送 VEGF mRNA是否确实能够扩张胎盘血管，他们再次对怀孕小鼠进行实验，将LNP VEGF mRNA注射到怀孕小鼠的尾静脉中，然后在48小时后分析它们的胎盘。结果显示，VEGF mRNA能够成功扩张血管，不仅作用于滋养细胞，还作用于胎盘内的内皮细胞和免疫细胞。

LNP递送的VEGF mRNA促进怀孕小鼠胎盘局部VEGF表达和血管舒张

总的来说，该研究开发了一个可电离脂质LNP平台，用于将mRNA传递到胎盘，并应用于使用VEGF mRNA介导的胎盘血管扩张。这些研究结果证明了LNP-mRNA平台作为蛋白质替代疗法治疗胎盘功能不全疾病的潜力。