阿斯利康第二代PARP抑制剂AZD5305申报临床
来源：医药魔方 2021-07-06 20:47
7月6日，CDE官网显示，阿斯利康第二代PARP（高选择性PARP1）抑制剂AZD5305临床申请已获国家药监局受理。自2014年奥拉帕利（olaparib）被批准用于BRCA突变(BRCAm)卵巢癌以来，多款PARP抑制剂已经被开发出来，并取得了广泛的成功。然而，药物的不良反应限制了它们与化疗药物联合使用的能力。大多数第一代PARP抑制剂是在PARP1-D
7月6日，CDE官网显示，阿斯利康第二代PARP（高选择性PARP1）抑制剂AZD5305临床申请已获国家药监局受理。
自2014年奥拉帕利（olaparib）被批准用于BRCA突变(BRCAm)卵巢癌以来，多款PARP抑制剂已经被开发出来，并取得了广泛的成功。然而，药物的不良反应限制了它们与化疗药物联合使用的能力。
大多数第一代PARP抑制剂是在PARP1-DNA捕获的概念被发现之前开发和优化的，这是PARP抑制剂对BRCAm细胞施加合成致死效应的机制。此外，由于第一代PARP抑制剂没有在PARP家族中进行选择性优化，这可能导致不良副作用，包括端锚聚合酶(tankyrase)抑制引起的肠道毒性或PARP2抑制导致的血液毒性。
因此，研究人员开始寻找best-in-class第二代PARP抑制剂，即在PARP家族其它16个成员中，对PARP1具有高度选择性，同时还是高效的PARP1-DNA捕获器。
PARP1和PARP2的氨基酸序列高度相似，烟酰胺结合位点周围的大部分残基相同。然而，在作为烟酰胺结合口袋调节剂的螺旋结构域中存在一些关键的残基差异。基于此，阿斯利康获得了先导化合物AZ4554，并通过结构优化获得了候选药物AZD5305。
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