Cell：超快的远处伤口反应对真涡虫全身再生至关重要

一条腿受伤的小鼠在另一条腿上经历了干细胞的“苏醒”，就好像这些干细胞正在准备愈合伤口一样。类似的事情也发生在蝾螈身上，它们是肢体再生的大师。斑马鱼的心脏损伤会引发肾脏和大脑等远处器官的某些变化。

美国斯坦福大学生物工程助理教授Bo Wang说，“在许多不同的有机体中，你可以看到整个身体对损伤做出反应。但这些反应是否真地有任何功能一直不清楚，因此这就是我们关注的重点。”

在一项新的研究中，Wang和他的同事们发现这种全身协调是真涡虫（planarian worm）伤口愈合和随后组织再生的关键部分。了解是什么开启和关闭了再生，以及再生是如何协调的，也有助于为针对癌症的研究提供信息，毕竟癌症通常被认为是永不愈合的伤口。相关研究结果于2023年7月21日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“Ultrafast distant wound response is essential for whole-body regeneration”。

真涡虫发出信号波

真涡虫是一种半英寸长的扁形虫，具有一种超能力：它们几乎可以在任何情况下再生。把一条真涡虫切成四块，几天后你就会得到四条新的扁形虫。与小鼠、斑马鱼和蝾螈一样，真涡虫身体某一部位的伤口似乎会引发更远处组织的反应。

Wang希望了解这些反应是如何协调的。一种可能的机制是细胞外信号相关激酶（extracellular signal-related kinase, ERK）通路。细胞利用ERK通路相互交流，并以某种波形向外发送信号。如果组织受伤，最近的细胞会将这种受伤信息“传递”给邻近的细胞，然后邻近的细胞又会将信息告诉它们的邻居。这种信号波以一种电话游戏的方式传遍整个有机体。

只是有一个问题：过去的研究已表明，ERK信号波的移动速度太慢，没有任何作用。Wang说，“如果我以每小时 10 微米的速度传播信号，那么它需要几天才能通过一毫米。在这种速度下，信号从真涡虫的一个区域传递到另一个区域的速度太慢，无法帮助伤口愈合和再生。”这在人类身上可能不是问题。我们的循环系统可以让信号迅速传遍全身。但真涡虫没有循环系统来加速这一过程。

图片来自Cell, 2023, doi:10.1016/j.cell.2023.06.019。

因此，Wang和他的同事们开始追踪ERK信号波从真涡虫的一端传播到另一端的过程。他们发现信号的传播速度比以前观察到的快 100 多倍。ERK信号波不是以小步从一个细胞移动到另一个细胞，而是沿着超长的体壁肌肉细胞移动。这些细胞就像“超级高速公路”，将信号从身体的一端加速传到另一端。时间从之前认为的几天缩短到几小时。

这种信号传播的速度足以帮助愈合，但他们仍然不知道整个身体是否都参与其中。为了找出答案，Wang实验室的研究生Yuhang Fan切除了真涡虫的头部。

对生长进行投票

通常情况下，头部切除后的真涡虫头部会迅速从剩余的身体中重新生长出来。但Fan阻断了ERK信号向这种有机体后半部的传播，以测试ERK信号波是否负责协调这种远距离愈合反应。当ERK信号被阻断时，真涡虫的头部不仅愈合得更慢，而且根本就没有重新长出来。

接下来，Fan想知道是否有可能“挽救”这种再生过程，他通过将真涡虫的尾部也切除来进行测试，因为这种切除会提醒尾部组织有损伤。它的尾部重新长了出来，令人惊讶的是，头部也重新长了出来。

Wang说，“真正有趣的是，我们可以调整这两次切除之间的时间延迟。如果在头部切除最初几小时后就切除真涡虫的尾部，就能重新启动受阻的愈合过程。但如果等得太久，头部和尾部都不会再生。”

Wang说，“这提示着存在一种全局身体投票系统，它说：‘好吧，现在我们应该长出一些东西’，每个人都必须同意。”即使是最远的细胞也有投票权。

对人类伤口愈合的临床意义

许多动物---比如真涡虫、海星和蝾螈---表现出的愈合和再生能力远远超过人类。了解人类为何缺乏这种能力，可能推动医学治疗和干预的进步，包括对癌症的影响。

Wang解释说，“你不希望组织一直处于受伤状态。这可能会导致癌症。”即使在这些再生能力惊人的真涡虫中，Wang的研究也发现，大多数时候，再生都是“关闭 ”的，直到整个身体都认为是时候“开启”再生了。

此外，当Wang和他的同事们追踪ERK信号波在整个真涡虫体内传播时，他们注意到数百个基因开启和关闭。虽然人类与真涡虫的亲缘关系很远，但是我们有许多相同的基因。。

Wang说，“这确实为我们提供了一个研究这些基因的入口。这可能让我们弄清动物如何再生，同时控制不受控制的癌变风险。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Yuhang Fan et al. Ultrafast distant wound response is essential for whole-body regeneration. Cell, 2023, doi:10.1016/j.cell.2023.06.019.