Cell：揭示饮食和益生菌增强黑色素瘤免疫疗法反应的分子机制

如今，癌症患者对益生菌的使用正在不断增加，包括那些接受免疫检查点抑制剂（ICI）疗法的患者等。近日，一篇发表在国际杂志Cell上题为“Dietary tryptophan metabolite released by intratumoral Lactobacillus reuteri facilitates immune checkpoint inhibitor treatment”的研究报告中，来自匹兹堡大学等机构的科学家们通过对患有黑色素瘤的小鼠进行研究后发现，益生菌能从肠道中游走并在肿瘤中建立起来从而直接刺激免疫细胞，让癌症免疫疗法变得更加有效起来。

研究者表示，罗伊氏乳杆菌(Lactobacillus reuteri)能通过分泌名为吲哚-3-醛（I3A，indole-3-aldehyde）的化合物来刺激杀伤性T细胞发挥功能；当研究人员给予小鼠富含氨基酸色氨酸（细菌能将色氨酸转化为I3A）的饮食时，免疫疗法药物在抑制肿瘤尺寸和延长小鼠生存率上表现出更强的效果，相关研究结果或为研究人员进行临床试验来检测是否I3A疗法或将益生菌和饮食结合来改善接受免疫疗法的黑色素瘤患者的治疗结局奠定了一定的基础。

揭示饮食和益生菌增强黑色素瘤免疫疗法反应的分子机制。

图片来源：Cell (2023) doi:10.1016/j.cell.2023.03.011

研究者Marlies Meisel说道，我们都知道，肠道微生物会影响免疫疗法的反应，但对于其是如何做到这一点的，以及是否其能从肠道中发挥作用或者其是否必须在肿瘤部位发挥作用，还有很多问题需要去解答。本文研究首次揭示了，口服细菌或许就能促使细菌移动到肠道外部的肿瘤中，并直接影响肿瘤中的免疫细胞从而增加癌症免疫疗法的疗效。肠道微生物组是免疫疗法（能帮助宿主机体免疫系统识别并杀灭癌细胞）为何对一些患者有效而对其它患者无效的一个重要因素，最近多项研究发现了黑色素瘤患者机体中益生菌补充剂和免疫疗法反应之间的关联。

为了了解更多，研究人员就给予黑色素瘤无菌小鼠喂食罗伊氏乳杆菌，该菌通常是市售益生菌的一部分，研究者发现，罗伊氏乳杆菌能从肠道转移到肿瘤中，并在其中建立生存地并长期存在。相比没有接受细菌的对照组小鼠而言，给予罗伊氏乳杆菌的小鼠的肿瘤部位有着更多且更加有效的CD8+ T细胞，且肿瘤会萎缩很多，小鼠的寿命也会更长。而且罗伊氏乳杆菌的影响效应并不仅限于黑色素瘤中，在腺癌、纤维瘤和乳腺癌的小鼠模型中，其都能同样移动到肠道外的肿瘤中并抑制癌症生长。

通过深入研究后，研究人员发现，罗伊氏乳杆菌能通过产生I3A来刺激肿瘤的免疫力，而I3A能激活CD8细胞中的受体；尽管该受体在机体几乎所有的细胞中都存在，但I3A能专门作用于CD8细胞从而增强机体杀灭癌症的能力；当研究人员移除这些细胞中的受体时，细菌就不会再诱导机体的抗肿瘤免疫力了，这就表明，这种效应或许依赖于CD8+ T细胞的这种受体，I3A对于细菌增强机体的抗肿瘤免疫力和肿瘤抑制的效果非常重要。尽管包括黑色素瘤子安诶的肠道以外的肿瘤微生物组如今已经被描述过了，但肿瘤微生物在介导癌症免疫疗法中所扮演的积极性角色的概念尚未被阐述过；因此，研究人员非常惊讶地发现，肿瘤中的罗伊氏乳杆菌所产生的I3A能增强免疫疗法反应，而肠道内罗伊氏乳杆菌的存在却并不足以具有一定的抗肿瘤效应。

图片来源：https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(23)00271-4

为了观察是否I3A在人类对免疫疗法的反应上所扮演的关键角色，研究者Meisel等人进行了联合研究；此前他们发现，通过粪便移植来修饰肠道菌群或能改善黑色素瘤患者的免疫反应。当分析了接受免疫检查点抑制剂疗法的黑色素瘤患者机体的血液样本后，研究者发现，对免疫疗法反应较好的患者机体中I3A的水平较高，在治疗前机体中高水平的I3A或许与患者更好的生存机会有关。将来在这些研究发现的基础上，研究人员或许能利用I3A的水平来作为生物标志物预测哪些患者更会对免疫疗法产生反应；研究者非常感兴趣的另一个方向就是开发临床试验来评估是否将I3A与免疫疗法结合就能改善患者的治疗结局。

罗伊氏乳杆菌需要色氨酸（一种存在于诸如鸡肉、大豆等食物中的氨基酸）来旨在I3A，当黑色素瘤小鼠摄入富含色氨酸的食物时，其机体的肿瘤就会生长缓慢，而且小鼠的寿命也要比摄入较低水平色氨酸的相同饮食的对照小鼠更长，因此，高色氨酸的饮食会增强免疫疗法促使肿瘤萎缩的影响效应。研究者提醒道，后期或许还需要进行更多的研究（包括控制良好的临床试验）来理解是否富含色氨酸的饮食能影响癌症患者的治疗结果。

本文研究或许并不应该作为一项建议，而是作为一种开端，研究者希望其或许能促使其它研究调查饮食如何影响机体的免疫力和癌症治疗结局。目前他们的实验室非常感兴趣理解诸如饮食或生活方式改变等整体策略，从而增强免疫疗法和其它癌症疗法的疗效。综上，本文研究结果揭示了I3A在促进晚期黑色素瘤患者接受免疫检查点抑制疗法疗效和生存率上所扮演的关键角色。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Mackenzie J. Bender，Alex C. McPherson，Catherine M. Phelps, et al. Dietary tryptophan metabolite released by intratumoral Lactobacillus reuteri facilitates immune checkpoint inhibitor treatment, Cell (2023) doi:10.1016/j.cell.2023.03.011