山东大学姜新义团队开发基于Th17细胞的可跨血脑屏障递药系统，治疗多发性硬化

多发性硬化（MS）是一种中枢神经系统（CNS）的炎性自身免疫疾病，以脱髓鞘、轴突损伤和神经变性为特征，目前临床尚无治愈办法。MS的病因尚不清楚，目前认为多种遗传和环境因素之间的复杂相互作用导致了MS的发生。越来越多的临床前和临床研究表明，CNS病灶部位的Th17细胞参与了MS的发生与进展。

Th17细胞可表达高水平的IL-23受体和颗粒酶B，以使其能够通过血脑屏障（BBB）迁移并随后促成慢性CNS炎症。Th17细胞的大量浸润导致Th17细胞与免疫抑制Treg之间的失衡，这与该自身免疫性疾病的发生和发展密切相关。同时Th17细胞是一类具有功能适应性，即可塑性的细胞，在CNS炎症部位原位调节将促炎性的Th17细胞转化为抗炎性的Treg细胞可能有助于炎症的清除，可作为MS的治疗策略。

（氨基氧基）-乙酸（AOA）可抑制吡哆醛5'-磷酸依赖性转氨酶来减少FOXP3基因座的甲基化，并增加FOXP3的表达进而诱导Th17细胞转分化为Treg细胞。然而，由于BBB的存在，包括AOA在内的大多数药物在CNS中的渗透效率相当有限。因此，开发可跨过BBB的药物递送系统对于MS等CNS部位疾病至关重要。临床和临床前证据均表明血源性Th17细胞能通过BBB并迁移至MS病灶部位，导致脑内Th17细胞的大量浸润和局部炎症加重。因此，利Th17细胞作为“特洛伊木马”细胞递药载体，用于治疗药物跨BBB级联递送并归巢至MS病灶部位。

近日，山东大学药学院姜新义教授团队在 Advanced Materials 期刊发表了题为：Trojan Horse Nanocapsule Enabled in Situ Modulation of the Phenotypic Conversion of Th17 Cells to Treg Cells for the Treatment of Multiple Sclerosis in Mice 的研究论文。

该研究构建了一种可跨血脑屏障并进行表型转换的Th17细胞背包递药系统，并成功应用于中枢神经系统慢性炎性脱髓鞘性疾病多发性硬化动物模型的治疗。

观察到多发性硬化（MS）患者和动物模型中活性氧（ROS）的分泌增加，研究团队首先设计并构建了用于炎症表型转换药物（AOA）递送的ROS响应性纳米胶囊（nC）以实现药物在炎症部位的精确释放。

然后，通过nC表面的马来酰亚胺基团与细胞表面游离的硫醇偶联，将药物载体纳米胶囊连接到Th17细胞的表面形成Th17细胞“特洛伊木马”共递药系统（Th17-nC）。通过体外培养发现nC的缀合不改变Th17细胞关键的包括跨BBB在内功能，但可通过加载的AOA可将Th17细胞转化为Treg表型。

在静脉注射到MS模型小鼠后，Th17-nC跨过BBB迁移并在MS损伤炎症部位富集。局部产生的ROS促进AOA释放并被Th17细胞摄取，然后诱导这些病灶区域Th17细胞转分化成抗炎Treg细胞。这种表型转换导致多米诺骨牌样免疫反应，并可能广泛适用于其他自身免疫性疾病的治疗。

Th17细胞背包递药系统用于CNS炎症部位递药及Th17细胞原位表型转分化成抗炎Treg细胞用于MS治疗的示意图

近年来，姜新义教授团队在基因治疗、核酸药物可控递送等方面取得了一系列重要成果，先后发表于 Nature Nanotechnology、Science Translational Medicine、Nature Communications、PNAS、Science Advances、Advanced Materials 等国际著名学术期刊。