新型代谢抑制剂药物有望延长恶性儿童脑瘤患者的生存时间

2019年10月31日 讯 /生物谷BIOON/ --近日，发表在国际杂志Translational Oncology和Clinical Cancer Research上的研究报告中，来自约翰霍普金斯基墨尔癌症中心（Johns Hopkins Kimmel Cancer Center）的科学家们通过研究发现，60多年前，从土壤细菌中首次分离的名为DON的抗生素药物或能延长致死性儿童脑瘤小鼠模型的寿命，这种肿瘤能表达高水平的MYC癌基因。

图片来源：CC0 Public Domain

表达MYC的非典型畸胎样/杆状肿瘤（AT/RT肿瘤）和髓母细胞瘤亚群虽然罕见，但却具有较强的侵袭性，即使使用集中性的化疗和放疗，幸存患者数量仍然较少。研究者表示，患者的不良预后已经开始迫使他们寻找新方法，同当前疗法（手术、化疗和放疗）联合使用来治疗癌症，有研究证据表明，这些肿瘤中产生蛋白质和癌细胞所需能量的氨基酸代谢改变或许是临床科学家们有望使用的一个有效靶点。

表达MYC的肿瘤通常会增加关键氨基酸—谷氨酰胺的代谢，通过利用DON或DON药物前体来抑制谷氨酰胺的代谢，研究人员就能将移植人类癌细胞的小鼠的生存时间延长超过30%；DON于1956年首次从秘鲁的土壤中分离出来，其能阻断谷氨酰胺的特性使其成为了癌症疗法的关键靶点，研究人员从未系统性地检测过其在抵御高表达MYC癌症中的作用效果。

当前研究中，研究人员给予携带MYC高表达AT/RT细胞系的小鼠注射一周DON，结果发现，小鼠的平均存活时间从21天延长到了36天，当将DON于化疗药物卡铂联合使用时能将小鼠寿命延长至45天，随后科学家们进行代谢实验表明，DON能阻断谷氨酰胺转化成为谷胱甘肽，谷胱甘肽是一种解毒物质，癌细胞能利用其来绕过卡铂的化疗效应，DON能剔除癌细胞中的谷胱甘肽，使得卡铂化疗作用更加有效一些。在一周两次口服JHU-083治疗表达MYC的髓母细胞瘤小鼠时，实验性的DON版本能更好的地进行代谢，并具有较低的毒性，在免疫缺陷的小鼠中，其能将生存中值从21天延长至28天，在免疫完整的小鼠中，其能将生存中值从16天延长至25天。

干扰异常代谢或许能有效作用癌细胞，但同时并不会对大脑和机体其它部位产生毒害影响，AT/RT是婴儿期最常见的恶性脑瘤，其通常是用强化化疗和放疗的手段进行治疗，患者诊断后平均存活时间不足一年，髓母细胞瘤则是儿童最常见的一种恶性脑瘤，通常利用手术来移除肿瘤病灶、或采用放疗和化疗手段进行治疗，髓母细胞瘤的MYC亚群（3群）患者往往预后较差，诊断后患者5年存活率不到50%；类似地，AT/RT MYC亚群患者往往预后也较差，这类亚群往往极具恶性，也对化疗耐受，相比其它亚群而言，这类患者的存活率往往更低。

研究者Rubens表示，利用药物很难直接靶向作用MYC，其蛋白结合位点往往单调且没有特色，研究人员很难设计出一种与之匹配的小分子，因此他们就想鉴别出一种药物来直接作用该靶点；为了寻找MYC驱动的肿瘤的弱点，研究人员对来自患者机体表达MYC的AT/RT细胞系的代谢特性进行分析，结果发现细胞依赖于高水平的谷氨酰胺代谢来生存；为了抑制癌症的代谢通路，研究者开始转向利用DON来进行研究，20世纪80年代时，DON在1期儿童癌症临床试验中表现出了一定的安全性。研究者希望未来有一天能将该药物加入到AT/RT标准疗法中来降低患者对化疗的耐受性。

研究者Rubens表示，代谢方法或许能用来识别对DON疗法敏感的肿瘤（在对肿瘤进行活组织检查之前），利用MRI光谱学技术或许就能精确定位大脑组织中谷氨酰胺的产生及其代谢副产物谷氨酸的峰值；当MRI扫描发现肿瘤中高比例的谷氨酰胺/谷氨酸盐时，就提示癌症对DON变得敏感。在另一项研究中，研究人员对MYC驱动的髓母细胞瘤小鼠进行研究，给其每周两次口服名为JHU-083的制剂，研究者Raabe表示，开发所谓的药物前体的基本原理就是最大限度地增加DON对大脑肿瘤的穿透作用，同时降低其所产生的副作用，比如恶心和白细胞计数下降等。

研究者表示，在免疫功能完整的小鼠中进行JHU-083的检测非常重要，因为这些小鼠能够完全模拟人类患者机体中的免疫环境，如果能将JHU-083或其它DON前体药物与对髓母细胞瘤发挥作用的药物相结合的话，研究人员或许就有望延长小鼠的寿命。下一步研究者计划在最佳的时间将DON添加到治疗体系中，同时阐明JHU-083或其它DON前体药物如何与其它药物进行配对来治疗儿童脑瘤。

最后研究者Raabe说道，目前DON前体药物在肿瘤治疗中的初期效应鼓舞人心，后期我们还将继续深入研究来开发新型疗法改善携带表达MYC的髓母细胞瘤患者的生存时间。（生物谷Bioon.com）

参考资料：

【1】Allison R.Hanaford，Jesse Alt，Rana Rais et al. Orally bioavailable glutamine antagonist prodrug JHU-083 penetrates mouse brain and suppresses the growth of MYC-driven medulloblastoma， Translational Oncology Volume 12， Issue 10， October 2019， Pages 1314-1322  doi：10.1016/j.tranon.2019.05.013

【2】Sabrina Z. Wang， Brad Poore， Jesse Alt，et al. Unbiased Metabolic Profiling Predicts Sensitivity of High MYC-Expressing Atypical Teratoid/Rhabdoid Tumors to Glutamine Inhibition with 6-Diazo-5-Oxo-L-Norleucine， Clinical Cancer Research October 2019 doi：10.1158/1078-0432.CCR-19-0189

【3】'Metabolic inhibitor' compound extends survival in mice with MYC-expressing pediatric brain tumors

by Johns Hopkins University School of Medicine